[發明專利]一種氯硝西泮有關物質B的制備方法

在審

• 申請號: 202210109617.1
• 申請日: 2022-01-28
• 公開（公告）號: CN114369061A
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 陳日星;李正強;王海波;俞侖;王建
• 申請（專利權）人: 濟南同路醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38
• 代理公司: 濟南市易拓知識產權代理事務所(普通合伙) 37325
• 代理人: 江莉莉

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種氯硝西泮有關物質B的制備方法。本發明所提供的氯硝西泮有關物質B的制備方法，包括以下的步驟：將氯化物溶解至質子性溶劑中，加入縛酸劑，室溫反應至反應完畢，過濾得到目標化合物。質子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種；縛酸劑為氨水、氨甲醇溶液中的任一種。以可市售氯化物為起始物料，經過串聯反應，即可獲得高收率、高純度得到氯硝西泮有關物質B。本發明所提供的方法操作步驟簡單，通過過濾得到粗品后，無需重結晶等后處理純化即可以獲得高純度、符合藥典要求的有關物質B。采用本發明的方法所獲得的氯硝西泮有關物質B，保證了氯硝西泮產品質量及生產的安全性及有效性。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種氯硝西泮有關物質B的制備方法。

背景技術

氯硝西泮是抗驚厥藥，該藥的抗驚厥作用比地西泮或硝西泮強約5倍。該藥物尤其適用于控制和型癲癇，對于失神小發作，嬰兒痙攣、肌陣攣性和運動不能性發作療效較好，它具有廣譜抗癲癇作用，在體內大部分被代謝，可用于各型癲癇，對舞蹈癥亦有效。對藥物引起的多動癥、慢性多發性抽搐、僵人綜合征、各類神經痛也有一定療效。其結構式如下圖所示：

歐洲藥典有關物質的規定標準如下：

氯硝西泮質量標準收載于歐洲藥典和美國藥典，規定了有關物質的限度標準，其中有關物質B是主要工藝雜質，其結構式如下：

本發明人查閱了大量的專利文獻及期刊文獻，并未發現有關物質B的制備方法，而有關物質B要在氯硝西泮制備過程中是重要的工藝雜質，為了保證產品質量及藥物的安全有效性，有關物質B對于分析方法的建立至關重要，同時由于有關物質B用量較大，需要發明操作簡單且有效的制備方法。

氯硝西泮有關物質B的一般制備方法：氯硝西泮有關物質B一般制備方法通常按照氯硝西泮合成路線進行制備，經過增強縛酸劑堿性使反應盡可能產生多的雜質B，然后經柱層析分離獲得雜質對照品。

上述方法的缺點是：容易過度反應，而過度反應產生的雜質A量太少，分離復雜，效率太低，不能滿足雜質對照品用量及純度的需求。

因此，需要發明一種操作簡單、收率高、純度高的氯硝西泮有關物質B的制備方法。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種操作簡單的、高收率、高純度的氯硝西泮有關物質B的制備方法。

本發明中所提供的氯硝西泮有關物質B制備方法，通過下列步驟獲得：

本發明中所提供的氯硝西泮有關物質B制備方法，主要是通過胺解、分子內親核消除串聯反應，即“一鍋法”反應一步所得到的。

在本發明的反應過程中，所采用的溶劑選自質子性溶劑，優選甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種；

更優選的是，以甲醇作為反應的溶劑；

縛酸劑選自于氨水、氨甲醇溶液中的一種；優選為氨甲醇溶液；

在上述反應過程中，反應體系的溫度控制在10～70℃，優選的控制在10～30℃。更優選的控制在25～30℃之間，即，該反應在常溫下可以順利進行。若溫度過高或過高，不利于反應的進行，導致產品收率下降。

在上述的反應中，氯化物、質子性溶劑、縛酸劑的用量配比如下：氯化物為25-30mmol；質子性溶劑100-150ml；縛酸劑為70-220mmol。以上的范圍僅為其中的一種用量配比，在此基礎上進行同等倍數的放大或縮小，均落在本發明的保護范圍之內。