[發明專利]2’-脫氧鳥苷的多晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202210106926.3
• 申請日: 2022-01-28
• 公開（公告）號: CN114213488A
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 申淑匣;廖春鑫;張良
• 申請（專利權）人: 上海新核源生物技術有限公司;上海啟晟合研醫藥科技有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07H19/173
• 分類號: C07H19/173;C07H1/06;A61K31/708;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;崔佳佳

本發明提供了2'?脫氧鳥苷多晶型及其制備方法。具體地，本發明提供了如式1所示的化合物的晶型，所述晶型為晶型XM?B、晶型XM?C、晶型XM?D、晶型XM?F、晶型XM?G、晶型XM?H、晶型XM?I、晶型XM?J、晶型XM?K、晶型XM?L、晶型XM?M、晶型XM?N、晶型XM?O和晶型XM?P。本發明的2'?脫氧鳥苷多晶型，是無水物或低水含量，晶型穩定性好，無水或低水含量有利于后續的反應操作。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及一種2'-脫氧鳥苷的多晶型及其制備方法。

背景技術

病毒、腫瘤危害人類健康，更多有效的抗病毒、抗腫瘤藥物亟需開發，2'-脫氧鳥苷作為合成寡脫氧核苷酸等抗病毒、抗腫瘤核酸藥物的重要原料及中間體，在制藥行業中有廣泛應用。

2'-脫氧鳥苷是一種天然的脫氧核苷，可直接用于制備組合脫氧核苷藥物或者作為化學試劑用于生化研究；同時可作為中間體用于合成一些抗病毒核苷類藥物以及分子標記物。該化合物化學名為：2'-脫氧鳥苷，分子式為：C₁₀H₁₃N₅O₄，分子量為：267.24，CAS號為：961-07-9，化學結構式如式I所示：

2'-脫氧鳥苷在工業中用途之一，是用于制備鳥苷亞磷酰化單體，進而可以制備小核酸藥物。在制備鳥苷亞磷酰化單體過程中涉及多步反應，每步反應都需要無水條件，因此需要對反應原料和試劑進行脫水處理。而目前市場在售的2'-脫氧鳥苷均是一水合物，對其評估后發現，采用常規的高溫干燥方式處理該一水合物，不僅無法得到無水晶型(即使部分脫水也仍保持一水合物的晶體結構，一接觸空氣又瞬間吸水)，而且溫度過高還可能存在化學降解的風險。如果直接采用一水合物作為后續反應的原料，則不得不在后續反應中增加預脫水步驟，而一般常用的脫水方法包括：(1)物理法——利用DMF、吡啶等與水共沸的溶劑對體系進行多次帶蒸除水；(2)化學法——通過加入過量的酸酐來與體系中的水分發生水解反應進行消耗，以實現脫水的目的。無論采用哪種方法，對于整個工藝在綠色環保、經濟高效和安全性等方面都有較大的不利影響。如果能開發出性質穩定的2'-脫氧鳥苷無水晶型作為后續反應原料，將能夠有效簡化工藝操作步驟，在工業化大規模生產中縮短生產周期，降低生產成本，提高工藝的綠色環保和安全性。為克服現有技術的缺點，本申請的發明人意外發現了本發明提供的化合物I的晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O和晶型XM-P。該晶型含水量低或是無水物，后續工業應用中可避免進行“脫水”處理，能夠簡化工業操作步驟，提高生產效率。

發明內容

本發明的目的是提供穩定性好、含水量低的2'-脫氧鳥苷多晶型，以滿足藥物開發和應用的需要。

本發明的另一目的是提供一種制備2'-脫氧鳥苷多晶型的方法。

本發明的第一方面，提供了一種式I所示化合物的晶型，其特征在于

所選晶型選自下組：晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O或晶型XM-P。

在另一優選例中，所述晶型為晶型XM-B，是低水合物。

在另一優選例中，所述晶型XM-B的XRPD圖包括2個或2個以上選自下組的2θ值：5.35±0.2°、16.30±0.2°、17.36±0.2°。

在另一優選例中，所述晶型XM-B的XRPD圖包括1個或1個以上選自下組的2θ值：15.96±0.2°、21.33±0.2°、22.48±0.2°、27.86±0.2°。