[發明專利]一種用于抗雌激素受體α的氮雜穩定肽、其制備方法及其用途

在審

• 申請號: 202210105566.5
• 申請日: 2022-01-28
• 公開（公告）號: CN114437174A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 李子剛;尹豐;戴川;廉晨珊
• 申請（專利權）人: 深圳灣實驗室坪山生物醫藥研發轉化中心;北京大學深圳研究生院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海驍象知識產權代理有限公司 31315
• 代理人: 林煒

本發明屬于化學和藥學領域，具體涉及抗雌激素受體α的氮雜穩定肽、其制備方法及應用。本發明的抗雌激素受體α的氮雜穩定肽具有式(a)或者其衍生物的結構，具有較好穩定性,螺旋形，抗癌活性和穿膜性。本發明通過羥基酸為底物進行側鏈的修飾，大大拓寬的側鏈的多樣性，以新穎、綠色、高效的方法得到了抗雌激素受體α的氮雜穩定肽的類似物，具有潛在的藥用價值。

技術領域

本發明屬于化學和藥學領域，具體涉及抗雌激素受體α的氮雜穩定肽、其制備方法及應用。

背景技術

腫瘤是對全球人類的健康有重大影響的疾病。例如，國際癌癥研究機構對2020年的癌癥發病率和死亡率的統計，女性乳腺癌現已超過肺癌，成為了全球癌癥發病率最主要的疾病(CA Cancer J Clin 2021,71(3):209-249.)。

因此發展新型的治療藥物刻不容緩，但是乳腺癌發生的分子機理復雜多樣。其中雌激素受體在70％的乳腺癌中是高表達，并含有ERα和ERβ兩種亞型(Nature 1997,389(6652):753-758.)。通過研究發現激活ERα可能導致乳腺及子宮細胞的增生，而選擇性激動ERβ反而有一定的抗細胞增殖的作用(Nat Genet 2007,39(5):655-660.)。所以靶向ERα的配體結合口袋的內分泌藥物如“他莫昔芬”已被廣泛用于ERα陽性乳腺癌的治療(NatRevDrug Discov 2003,2(3):205-213.)。但是傳統的雌激素受體拮抗劑如“他莫昔芬”進行治療易產生耐藥且誘發癌癥(Cancer Lett 2007,256(1):1-24.)。

因此發展治療乳腺癌的新型療法很有意義，基于靶向雌激素受體與共激活因子的蛋白-蛋白相互作用有望解決藥物耐藥性(Proc Natl Acad Sci USA 2014,111(49):17606-17611.；Nat Rev Cancer 2009,9(9):631-643.)。共激活因子一般通過包含LXXLL(其中L代表亮氨酸，X代表任意氨基酸)元件的α螺旋與ERα相互作用，理論上體外合成的包含LXXLL元件的多肽能夠競爭性抑制這一作用，然而線性多肽由于具有不穩定性及很難穿過細胞膜等缺點，限制了其進一步發展。因此，針對雌激素受體α配體結合口袋以外區域開發出新的雌激素受體α抑制劑來治療癌癥顯得非常必要。

發明內容

針對現有技術中的上述技術問題，本發明要解決的技術問題是制備一種用于抗雌激素受體α的氮雜穩定肽并將其應用于穩定抗雌激素受體α。

本發明在研究比較中發現，化學方法(二硫鍵、烯烴復分解等)可以穩定或直接模擬α螺旋多肽。除此之外，通過對氮雜多肽的大量研究結構顯示，氮雜多肽具有優異的代謝穩定性和生物活性，所以氮雜多肽作為蛋白質受體配體和酶抑制劑的研究具有廣泛的應用前景，基于氮雜多肽的藥物開發具有很大的潛力(Ekici,et al.J Med Chem 2004,47,1889–1892；Zhang,J et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2017,56,6284–6288)。本發明在上述研究基礎上完成。

為了實現上述的目的，本發明的技術方案如下：

本發明提供了一種多肽，其結構式如式(a)所示：

其中，

R1選自氫、色氨酸、異硫氰酸熒光素、羥基熒光素、已酰基、苯鄰二甲酰亞胺類、蛋白水解靶向嵌合體或者生物素；

R2選自氫，甲基，烷基，芳基，芳基取代烷基，氨基，氨基取代烷基，胺基；

R3選自氫，甲基，烷基，芳基，芳基取代烷基，氨基，氨基取代烷基，胺基；

L1選自叔亮氨酸、γ-甲基-L-亮氨酸或者亮氨酸；

L2選自叔亮氨酸、γ-甲基-L-亮氨酸或者亮氨酸；