[發(fā)明專利]一種大戟科二萜Pepluanol A的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210105174.9
• 申請(qǐng)日: 2022-01-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114560760A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宣軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)杭州國(guó)際科創(chuàng)中心
• 主分類號(hào): C07C45/42
• 分類號(hào): C07C45/42;C07C49/727;C07F7/18;C07C45/29;C07C45/64;C07C49/737;C07D307/00;C07D493/08;C07D303/48;C07C303/26;C07C309/66;C07C45/63;C07C45/68;C0
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種大戟科二萜Pepluanol A的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，合成方法以環(huán)庚烯酮衍生物2為反應(yīng)原料，經(jīng)過(guò)Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，Diels?Alder反應(yīng)，鈦?zhàn)杂苫呋拇?lián)環(huán)化反應(yīng)等關(guān)鍵步驟構(gòu)建關(guān)鍵三環(huán)骨架，最后通過(guò)后期官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到目標(biāo)產(chǎn)物大戟科二萜Pepluanol A。本發(fā)明合成方法操作簡(jiǎn)便，17步合成得到產(chǎn)物，條件溫和，通過(guò)控制反應(yīng)條件，使得總產(chǎn)率達(dá)到2.5％。本發(fā)明的合成路線設(shè)計(jì)思路新穎，原料廉價(jià)易得，各個(gè)重要官能團(tuán)兼容性強(qiáng)，方便合成多種含相同5/6/7稠環(huán)骨架的大戟科二萜結(jié)構(gòu)的衍生物，為該類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究打下基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種大戟科二萜Pepluanol A的合成方法。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)物作為大自然的寶貴財(cái)富，在人類社會(huì)的發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。基于天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)一直是藥物開(kāi)發(fā)的重中之重。有統(tǒng)計(jì)顯示，F(xiàn)DA歷年批準(zhǔn)的臨床新藥中，超過(guò)一半來(lái)自天然產(chǎn)物或其衍生物。我國(guó)擁有豐富的天然產(chǎn)物資源以及悠久的中醫(yī)藥理論，兩者的結(jié)合對(duì)于研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥具有重大意義。

來(lái)自大戟科的藥用植物，在傳統(tǒng)中醫(yī)里被用于治療哮喘和牛皮癬等疾病，其中發(fā)揮重要活性作用的往往是大戟科天然產(chǎn)物。由于大戟科植物天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)以及生物活性的多樣性，往往是發(fā)現(xiàn)天然藥物的主要來(lái)源途徑。但通過(guò)分離得到的天然產(chǎn)物量通常很少，無(wú)法大批量制備，因此，天然產(chǎn)物全合成就成為銜接活性成分發(fā)現(xiàn)和藥物化學(xué)研究的重要中間環(huán)節(jié)。

二萜類化合物是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣并具有重要生物活性的天然產(chǎn)物，設(shè)計(jì)并發(fā)展新策略、新方法，實(shí)現(xiàn)其簡(jiǎn)便高效合成，對(duì)于推動(dòng)有機(jī)合成新方法、新理論的發(fā)展以及新藥發(fā)現(xiàn)具有重要科學(xué)和實(shí)際意義，現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道了部分二萜類化合物的合成方法，如：公開(kāi)號(hào)為CN108503652A的中國(guó)專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種巴豆烷二萜Prostratin的化學(xué)全合成制備方法，該發(fā)明通過(guò)易制備的5-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-醇為原料，經(jīng)過(guò)光照氧化去芳化反應(yīng)，分子內(nèi)誘導(dǎo)加成反應(yīng)，烯烴復(fù)分解反應(yīng)等關(guān)鍵反應(yīng)，最后經(jīng)過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到目標(biāo)產(chǎn)物。

公開(kāi)號(hào)為CN105152992A的中國(guó)專利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種cyclopiane四環(huán)二萜天然產(chǎn)物(conidiogenoneB，conidiogenone和conidiogenol)的合成方法，由已知的共軛酯出發(fā)，先合成具有共軛烯酮和環(huán)丁醇結(jié)構(gòu)的中間體，再利用酸作用下重排反應(yīng)，構(gòu)建出四環(huán)二萜的三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，之后經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾和酸作用下環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建出四環(huán)二萜的四環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，再以此四環(huán)二萜類骨架為關(guān)鍵中間體，經(jīng)多步化學(xué)轉(zhuǎn)化合成cyclopiane四環(huán)二萜天然產(chǎn)物。

大戟科二萜Pepluanol A最初由Euphorbia peplus的丙酮提取物分離得到，該化合物具有[5,4,7,3]四環(huán)骨架，共含7個(gè)手性中心，其中6個(gè)連續(xù)手性中心以及一個(gè)季碳，形成高度緊湊的稠環(huán)骨架，合成較為困難，且該化合物表現(xiàn)出阻斷Kv1.3鉀離子通道的生物活性，可以潛在治療一些T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫疾病，如I型糖尿病以及哮喘等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種大戟科二萜Pepluanol A的合成方法，從外消旋原料出發(fā)，各步反應(yīng)位點(diǎn)可控，總收率較高，達(dá)到2.5％。實(shí)現(xiàn)了大戟科二萜Pepluanol A的17步全合成，為進(jìn)一步研究大戟科二萜類化合物的構(gòu)效關(guān)系打下基礎(chǔ)。

具體采用的技術(shù)方案如下：

一種大戟科二萜Pepluanol A的合成方法，包括以下步驟：

步驟1：將烯酮化合物2溶解于有機(jī)溶劑中，加入疊氮三甲基硅烷、碘代試劑和有機(jī)堿，反應(yīng)得到烯基碘類化合物3；

步驟2：將烯基碘類化合物3溶解于有機(jī)溶劑中，再加入有機(jī)膦、金屬鈀催化劑和有機(jī)鋅試劑，反應(yīng)得到烯酮類化合物4；

步驟3：將烯酮類化合物4與共軛二烯醚化合物混合，反應(yīng)得到混合物并用有機(jī)溶劑溶解，再加入鹽酸，進(jìn)一步反應(yīng)得到二酮類化合物6；