[發明專利]成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210102184.7
• 申請日: 2022-01-27
• 公開（公告）號: CN116549662A
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 劉振麗;張保亭;倪帥健;鐘傳新;王勝正;劉進;呂誠;李南茜
• 申請（專利權）人: 北京和理咨詢有限公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;C07K7/08;C07K1/02;C07K1/107;C07K1/20;A61K31/4192;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/00;A61P3/06;A61P9/12;A61P19/08
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方;楊亭月

本發明涉及醫藥領域，具體公開了一種成骨靶向分子修飾的11β?HSD1抑制劑偶合物，所述偶合物的結構為式(I)。本發明偶合物可以靶向抑制成骨細胞內的11β?HSD1，從而降低了抑制11β?HSD1帶來的副作用，本發明可有效治療肥胖與糖尿病等代謝疾病，還能保護代謝疾病伴隨的骨形成抑制，骨量低，骨結構破壞。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物及其制備方法和應用。

背景技術

11β-HSD1是將無生物活性的糖皮質激素(人類中為可的松，嚙齒動物中為7羥11脫氫皮質酮)轉化為有活性的糖皮質激素(皮質醇)的酶，對人體內源性糖皮質激素的調控起著至關重要的作用。實驗表明，11β-HSD1基因敲除的動物能避免高脂飲食誘導的肥胖及代謝失調，而11βHSD1轉基因動物易發生肥胖。因此，11βHSD1長期以來被認為是治療肥胖的一個潛在靶點。各大醫藥公司都研發出自己的11β-HSD1抑制劑用于治療肥胖，然而目前沒有一個11β-HSD1抑制劑在臨床實驗中取得成功。其中原因是有兩個，一是全身性靶向抑制11β-HSD1帶來嚴重的副作用，二是這些11β-HSD1抑制劑未找到11β-HSD1引起肥胖的靶器官，因此導致給藥后治療效果不佳。

AZD8329是阿斯利康公司研發的應用于肥胖與糖尿病的11β-HSD1抑制劑。AZD8329對人(IC50＝9nM)、大鼠(IC50＝86nM)和狗(IC50＝8nM)，小鼠(IC50＝6.1μM)的11β-HSD1有顯著抑制效果。因此AZD8329于2010年快速進入I期臨床試驗。但由于在人與大鼠的脂肪組織中持續注射會導致快速抗藥反應，口服給藥易引起全身不良反應，并降低治療效果等原因，AZD8329的臨床I期實驗于2011年停止了(NCT01207089)。

(DSS)₆是一款穩定的成骨靶向分子，結構為6個天門冬氨酸-絲氨酸-絲氨酸多肽重復序列，已被證明能與陽離子脂質體組成遞送系統，并特異性地將藥物遞送至成骨表面。然而這一靶向分子與藥物結合方式為非化學鍵結合，靶向分子不能穩定的與藥物結合。

CN110669106A公開了一種成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物及其制備方法，其中查爾酮衍生物中的羧基與(DSS)₆中的氨基縮合成酰胺鍵連接。但是，由于(DSS)₆中本身很有多個羧基、羥基基團，該縮合方式會產生多個副產物，導致目標偶合物的產率低。

目前還尚未發現任何的有關成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑的偶合物的公開報道，亟需開發新的能夠抑制11β-HSD1所致副作用，并實現治療肥胖、糖尿病等代謝綜合征的治療效果的11β-HSD1抑制劑。

發明內容

針對現有技術現狀，本發明提供一種成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物及其制備方法和應用，本發明能夠降低抑制11β-HSD1所導致的副作用，同時治療肥胖與糖尿病等代謝疾病、還能保護代謝疾病伴隨的骨形成抑制，骨量低，骨結構破壞。

本發明所述成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物的結構為式(I)：

本發明還提供了一種前述成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物的制備方法，所述方法包括：

(1)在溶劑中，BCN-OH與AZD8329在縮合劑作用下縮合制備得到含有炔基側鏈的中間體；

(2)步驟(1)的中間體與含有疊氮基團側鏈的N₃(CH₂)₅OC-(DSS)₆在混合溶劑中室溫反應；

(3)反應完成后凍干，殘留物經制備液相純化得到(DSS)₆-AZD8329偶合物。