[發(fā)明專利]成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物及其制備方法和應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210102184.7 | 申請日： | 2022-01-27 |
| 公開（公告）號： | CN116549662A | 公開（公告）日： | 2023-08-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 劉振麗;張保亭;倪帥健;鐘傳新;王勝正;劉進(jìn);呂誠;李南茜 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京和理咨詢有限公司 |
| 主分類號： | A61K47/64 | 分類號： | A61K47/64;C07K7/08;C07K1/02;C07K1/107;C07K1/20;A61K31/4192;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/00;A61P3/06;A61P9/12;A61P19/08 |
| 代理公司： | 北京市隆安律師事務(wù)所 11323 | 代理人： | 劉東方;楊亭月 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 靶向 分子 修飾 11 hsd1 抑制劑 偶合 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物，其特征在于，所述偶合物的結(jié)構(gòu)為式(I)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)在溶劑中，BCN-OH與AZD8329在縮合劑作用下縮合制備得到含有炔基側(cè)鏈的中間體；
(2)步驟(1)的中間體與N3(CH2)5OC-(DSS)6在混合溶劑中室溫反應(yīng)；
(3)反應(yīng)完成后凍干，殘留物經(jīng)制備液相純化得到(DSS)6-AZD8329偶合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或氯仿，優(yōu)選以二氯甲烷為溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的縮合劑選自DCC/DMAP、EDC/DMAP、HATU/DIPEA、TBTU/TEA、或HBTU/DIPEA；優(yōu)選在DCC/DMAP作用下縮合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)進(jìn)一步包括：BCN-OH與AZD8329的物質(zhì)的量比為0.8:1～2:1，DCC的物質(zhì)的量為AZD8329的1.2equiv～2equiv，DMAP用量為AZD8329的0.05equiv～0.2equiv，在室溫下反應(yīng)過夜。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)進(jìn)一步包括：中間體與N3(CH2)5OC-(DSS)6的物質(zhì)的量比為：1:1～2:1，優(yōu)選1:1～1.2:1，室溫反應(yīng)24小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的混合溶劑選自四氫呋喃/H2O、DMSO/H2O、或乙腈/H2O，優(yōu)選四氫呋喃/H2O；更優(yōu)選四氫呋喃和水的體積比為：0.1:1～1:0.1，進(jìn)一步優(yōu)選四氫呋喃和水的體積比為0.5:1～1:0.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)進(jìn)一步包括：采用制備型色譜柱對偶合物進(jìn)行純化，所述制備條件為：C-18反相色譜柱，流動相為0.1％TFA水溶液(A)和0.1％TFA乙腈(B)，梯度洗脫制備得到偶合物，梯度洗脫程序為：B的梯度20～80％，分離時間60min。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的或由權(quán)利要求2～8所述方法制備的成骨靶向分子修飾的11β-HSD1抑制劑偶合物。
10.權(quán)利要求1所述的偶合物、由權(quán)利要求2～8所述方法制備的偶合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備治療與11β-HSD1有關(guān)的代謝疾病的藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述與11β-HSD1有關(guān)的代謝疾病包括：肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓或庫欣綜合征。
12.權(quán)利要求1所述的偶合物、權(quán)利要求2～8所述方法制備的偶合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備治療骨形成抑制、骨量低、骨結(jié)構(gòu)破壞或骨丟失的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述骨丟失是高脂飲食或長期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨丟失。
14.權(quán)利要求1所述的偶合物、權(quán)利要求2～8所述方法制備的偶合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備改善葡萄糖不耐受、抑制脂肪堆積和脂肪細(xì)胞肥大、降低血脂、降低血壓、促進(jìn)脂肪代謝、調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素紊亂的藥物中的應(yīng)用。
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