[發(fā)明專利]一種麥角甾醇或其衍生物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210101010.9
• 申請(qǐng)日: 2022-01-27
• 公開（公告）號(hào): CN114560901A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李凱;唐杰;謝龍勇;寧狀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南醇康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J9/00
• 分類號(hào): C07J9/00
• 代理公司: 長沙朕揚(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 43213
• 代理人: 魏龍霞

本發(fā)明公開了一種麥角甾醇或其衍生物的制備方法，簡單易行，采用具備獨(dú)特結(jié)構(gòu)的親核試劑對(duì)麥角甾醇母核22位羰基的親核反應(yīng)，提高了反應(yīng)的選擇性，可大幅提高麥角甾醇或其衍生物的制備收率；同時(shí)，通過對(duì)親核反應(yīng)中堿和溶劑的優(yōu)化，添加冠醚，可進(jìn)一步大幅提高E/Z比例，為麥角甾醇或其衍生物的制備提供了一條新的、成熟的合成路線。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及種麥角甾醇或其衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

麥角甾醇是生產(chǎn)維生素D2的前體，也是生產(chǎn)激素類藥物的中間體，在紫外線照射下可被轉(zhuǎn)化為維生素D2。麥角甾醇是從真菌類酵母與麥角菌中發(fā)現(xiàn)的一種植物固醇，是微生物細(xì)胞膜的重要組成部分，對(duì)確保細(xì)胞膜的完整性、膜結(jié)合酶的火星、膜的流動(dòng)性、細(xì)胞活力以及細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸?shù)绕鹬匾饔谩Ｓ醒芯匡@示，麥角甾醇可能具有抗腫瘤特性。

目前生產(chǎn)麥角甾醇的生物制備方法是從培養(yǎng)的酵母內(nèi)提取，通過培養(yǎng)酵母菌體，破碎后提取麥角甾醇，收率非常低，廢水量大，而且經(jīng)該方法提取的麥角甾醇含有其他同系物，提取分離相對(duì)困難，目前未有成熟合成的相關(guān)路線報(bào)道。

在化學(xué)合成方面，對(duì)于麥角甾醇側(cè)鏈的構(gòu)造，已知的有用wittig試劑進(jìn)行親核反應(yīng)，但wittig試劑的制備為高溫反應(yīng)，制備過程中容易發(fā)生甲基異構(gòu)，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率比較低，且產(chǎn)物難以純化，導(dǎo)致反應(yīng)整體收率偏低，親核反應(yīng)選擇性也比較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了種麥角甾醇或其衍生物的制備方法，用以解決目前現(xiàn)有麥角甾醇制備過程中親核反應(yīng)選擇性差、反應(yīng)整體收率低的技術(shù)問題，提供一種新的麥角甾醇的合成工藝。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種麥角甾醇或其衍生物的制備方法，包括以下步驟：

S1、將化合物3與親核試劑反應(yīng)獲得化合物4；所述化合物3具有式3所示的結(jié)構(gòu)式：所述化合物4具有式4所示的結(jié)構(gòu)式：所述親核試劑具有式A所示的結(jié)構(gòu)式：其中，R₁基團(tuán)選自中的一種；

S2、將化合物4依次經(jīng)酯化反應(yīng)和還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為具有式6所示的結(jié)構(gòu)式的所述麥角甾醇或其衍生物：

上述技術(shù)方案的設(shè)計(jì)思路在于，在麥角甾醇或其衍生物的制備工藝中，采用結(jié)構(gòu)獨(dú)特的親核試劑與特定化合物反應(yīng)可用于構(gòu)造麥角甾醇的側(cè)鏈，該條件下對(duì)麥角甾醇母核22位羰基的親核反應(yīng)具有較高的選擇性，可大幅提高麥角甾醇或其衍生物的制備收率。

作為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)選，將化合物4轉(zhuǎn)化為所述麥角甾醇或其衍生物的具體過程為：將所述化合物4經(jīng)酯化反應(yīng)獲得烯醇酯類化合物5，所述化合物5具有式5所示的結(jié)構(gòu)式：再將所述化合物5經(jīng)過還原劑還原得到麥角甾醇或其衍生物。

作為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)選，S1中所述化合物3與親核試劑在堿性條件下于溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述堿性條件通過添加堿性物質(zhì)實(shí)現(xiàn)，所述堿性物質(zhì)包括正丁基鋰、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉和六甲基二硅基胺基鉀中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為六甲基二硅基氨基鈉。采用以上強(qiáng)堿性物質(zhì)構(gòu)建反應(yīng)所需的堿性環(huán)境有利于反應(yīng)獲得期待的產(chǎn)品構(gòu)型比例。如果堿性物質(zhì)的堿性太弱，影響轉(zhuǎn)化率和收率。

作為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)選，S1中所述化合物3與親核試劑反應(yīng)的過程中還添加有冠醚。冠醚與堿性物質(zhì)中的金屬正離子絡(luò)合，同時(shí)把它相應(yīng)的負(fù)離子裸露從而反應(yīng)活性更高，能迅速反應(yīng)，提高收率，同時(shí)，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，堿和溶劑的改變以及冠醚的添加可以改變產(chǎn)物構(gòu)型比例(E/Z)。

作為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)選，所述冠醚包括18-冠-6、12-冠-4和苯并-15-冠-5中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為苯并-15-冠-5。不同的冠醚對(duì)金屬離子的結(jié)合能力相差較大，因此需要使用不同的冠醚配對(duì)不同的堿性物質(zhì)。