[發明專利]一種磷酸二酯酶的抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 202210100834.4
• 申請日: 2022-01-27
• 公開（公告）號: CN114404425A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 馬宏躍;周婧
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P29/00;A61P25/00;A61P11/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P37/02;A61P17/00;A61P25/18;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P9/10;A61P25/2
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 陸志斌

本發明公開了一種磷酸二酯酶的抑制劑，蟾蜍甾烯、蟾蜍內酯或蟾蜍毒素類化合物在制備磷酸二酯酶的抑制劑中的應用。本發明研究發現該類化合物特別可與PDE4D具有高強度的結合力，并且可升高細胞內的cAMP水平。從而可用于制備抗炎、免疫調節、神經保護和抗腫瘤等作用。

技術領域

本申請涉及藥物化合物用途領域，具體涉及蟾蜍甾烯類化合物作為PDE4D酶抑制劑。本質上是發現蟾蜍甾烯化合物是一類新型的PDE4D抑制劑，從而具有廣泛的藥理作用。

背景技術

PDE全稱為磷酸二酯酶(phosphodiesterase)，包括11個家族(PDE1～PDE11)的超級酶家族，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，對細胞代謝發揮重要作用。PDE4是PDE家族的一員，通過特異性水解cAMP而調控促炎、抗炎細胞因子的產生，從而發揮一系列作用。下游通路涉及PDE4活性抑制可以使細胞內cAMP水平升高，激活蛋白激酶A(PKA)，從而抑制NFκB和NFAT等信號通路而減少下游細胞因子和趨化因子的釋放。這些因子控制炎癥介質如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表達，繼而可以調控T細胞、Th2細胞等細胞的炎癥反應，如中性粒細胞脫顆粒、趨化和對內皮細胞的黏附。此外，由于PDE4在免疫細胞、上皮細胞和腦細胞中都有分布，抑制PDE4會產生非常廣泛的抗炎作用。除了T細胞和Th2細胞，抑制PDE4還可以抑制巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、Th1、Th17細胞的炎癥反應，并干擾B細胞的表型和功能。此外，抑制炎癥介質還能增強角質形成細胞和上皮細胞的屏障功能。

PDE4至少含有A、B、C和D四個亞型。他們各自的功能目前的研究尚不清晰。PDE4D相當復雜，有9種不同的異構體，其功能也廣泛涉及炎癥和神經及精神疾病。PDE4D抑制劑的一大類適應癥是炎癥性疾病，如咽喉炎、肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和類風濕關節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、皮炎。而且，PDE4D抑制劑具有改善長期記憶、促進覺醒、神經保護等作用，所以PDE4抑制劑對多種中樞神經系統疾病，例如重度抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茲海默病、多發性硬化癥、注意力缺陷多動癥障礙、亨廷頓病、中風、自閉癥等有治療性的藥理作用。

現有的PDE4D藥物多處于臨床研發階段，部分化合物因為成藥性問題、毒副作用問題，尚未成功上市。尋找新型的PDE4D抑制劑具有重要價值。