[發明專利]2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210096676.X
• 申請日: 2022-01-26
• 公開（公告）號: CN114409585A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 洪浩;詹姆斯·蓋吉;肖毅;熊正常;董長明;袁龍;張欣;居柏行;傅緒飛;何帆;曹鵬偉;張靜
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26;C07C307/02;C07C303/34;C07C269/06;C07C271/22;C07C227/20;C07C229/26;C07C231/02;C07C233/05;C07C231/12;C07C237/06
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 路秀麗

本發明提供了一種2?氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法。其中，2?氧吡咯烷衍生物包括L?或D?2?氧吡咯烷衍生物，該制備方法包括：將五元磺酰胺與谷氨酸酯化合物進行α?烷基化反應，生成磺酸中間體，將磺酸中間體進行酸性水解反應，生成氨基保護中間體；或將氮雜環丙烷與谷氨酸酯化合物進行α?烷基化反應，生成氨基保護中間體；谷氨酸酯化合物為L?或D?谷氨酸酯化合物，磺酸中間體為L?或D?磺酸中間體，氨基保護中間體為L?或D?氨基保護中間體；將L?或D?氨基保護中間體相應地制備成L?或D?2?氧吡咯烷衍生物。解決了現有技術中制備2?氧吡咯烷衍生物的效率低的問題，適用于有機合成領域。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體而言，涉及一種2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法。

背景技術

2-氧吡咯烷衍生物(式A)是一類非常重要的結構單元，在醫藥中間體等領域中有著廣泛的應用。如(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(CAS：328086-60-8)(式B)就是其中之一。該化合物最早于2001年報道其合成(TetrahedronLett.2001，42，6807)，并用于鼻病毒蛋白(rhinovirus protease)抑制劑rupintrivir(AG7088)中。2021年3月份，輝瑞宣布PF-07321332已經進入1b期臨床試驗階段，這是全球首個進入臨床試驗的口服新冠治療藥物。其中化合物I就可以作為合成PF-07321332的關鍵中間體，因此該化合物的合成得到了更高的關注度。

以(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(CAS：328086-60-8)為例，文獻報道的合成方式有很多，目前普遍采用的為，首先叔丁氧羰基氨基(N-Boc)谷氨酸甲酯在雙三甲基硅基氨基鋰(LiHMDS)的作用下與溴乙腈發生α-烷基化反應得到氰基中間體2，反應有很高的收率及非對映選擇性。接下來的氰基還原目前文獻報道有兩種方法，普遍采用的是硼氫化鈉-氯化鈷的還原方法(J.Med.Chem.,2015，58，9414；EP3835296，2021)，可以直接得到目標化合物B。另外還可以通過鈀碳或二氧化鉑作催化劑，采用催化氫化得到中間體3，然后在堿的作用下關環得到(Tetrahedron Lett.2001，42，6807；J.Med.Chem.，2005，48，6767；J.Med.Chem.，2006，49，4971)。該路線雖然簡潔高效，但其中氰基中間體2的還原是整個路線的瓶頸步驟，硼氫化鈉-氯化鈷或催化氫化的條件均存在收率低，后處理純化工藝繁瑣的問題。

近期，文獻(J.Org.Chem.2021，86，13104-13110)中還報道了化合物B的雙Boc保護類似物的合成路線，同樣以N-Boc谷氨酸甲酯為原料，在LiHMDS條件下發生烯丙基化得到化合物4，然后經過叔丁氧羰基(Boc)保護得到化合物5，在OsO₄條件下將雙鍵轉化成醛基，與O-甲基羥胺鹽酸鹽縮合得到化合物7，最后在雷尼鎳氫化的條件下還原然后關環得到雙Boc保護的化合物C。該路線雖然各步收率均很高，但總步數較長，共5步，而且還用到了劇毒的化合物四氧化鋨，不能用于放大生產。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法，以解決現有技術中制備2-氧吡咯烷衍生物的效率低的問題。