[發(fā)明專利]2-氧吡咯烷衍生物、其制備方法及中間體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210096676.X
• 申請(qǐng)日: 2022-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN114409585A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪浩;詹姆斯·蓋吉;肖毅;熊正常;董長(zhǎng)明;袁龍;張欣;居柏行;傅緒飛;何帆;曹鵬偉;張靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/26
• 分類號(hào): C07D207/26;C07C307/02;C07C303/34;C07C269/06;C07C271/22;C07C227/20;C07C229/26;C07C231/02;C07C233/05;C07C231/12;C07C237/06
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 路秀麗

1.一種2-氧吡咯烷衍生物的制備方法，其特征在于，所述2-氧吡咯烷衍生物包括式IX所示的L-2-氧吡咯烷衍生物或式X所示的D-2-氧吡咯烷衍生物；

所述制備方法包括：

a)將五元磺酰胺與谷氨酸酯化合物進(jìn)行α-烷基化反應(yīng)，生成磺酸中間體，將所述磺酸中間體進(jìn)行酸性水解反應(yīng)，生成氨基保護(hù)中間體；或

將氮雜環(huán)丙烷與所述谷氨酸酯化合物進(jìn)行所述α-烷基化反應(yīng)，生成所述氨基保護(hù)中間體；

其中，所述五元磺酰胺的結(jié)構(gòu)式為式I，所述氮雜環(huán)丙烷的結(jié)構(gòu)式為式VIII；

所述谷氨酸酯化合物為式II所示的L-谷氨酸酯化合物或式III所示的D-谷氨酸酯化合物，相應(yīng)地，所述磺酸中間體為式IV所示的L-磺酸中間體或式V所示的D-磺酸中間體，所述氨基保護(hù)中間體為式VI所示的L-氨基保護(hù)中間體或式VII所示的D-氨基保護(hù)中間體；

b)將所述L-氨基保護(hù)中間體制備成所述L-2-氧吡咯烷衍生物，或

將所述D-氨基保護(hù)中間體制備成所述D-2-氧吡咯烷衍生物；

R₁、R₂、R₃各自獨(dú)立地選自H、叔丁氧羰基、芐氧基羰基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基苯磺酰基、鄰硝基苯磺酰基、烯丙氧羰基、三氯乙基氧羰基或三氟乙酰基；

R₄和R₅各自獨(dú)立選自C₁～C₁₀的烷基；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由所述氨基保護(hù)中間體制備成所述2-氧吡咯烷衍生物包括：

將所述氨基保護(hù)中間體進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成氨基中間體，將所述氨基中間體進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成所述2-氧吡咯烷衍生物；

所述氨基保護(hù)中間體為所述L-氨基保護(hù)中間體或所述D-氨基保護(hù)中間體，相應(yīng)地，所述氨基中間體為式XI所示的L-氨基中間體或式XII所示的D-氨基中間體，所述2-氧吡咯烷衍生物為所述L-2-氧吡咯烷衍生物或所述D-2-氧吡咯烷衍生物；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，將所述五元磺酰胺與所述谷氨酸酯化合物進(jìn)行的所述α-烷基化反應(yīng)記為第一反應(yīng)，生成所述磺酸中間體；

優(yōu)選地，所述五元磺酰胺和所述谷氨酸酯化合物的摩爾比為(0.5～3.0)：1，更優(yōu)選為(1.0～1.5)：1；

優(yōu)選地，所述第一反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行；

優(yōu)選地，提供所述第一反應(yīng)中的所述堿性條件的第一堿原料為式XIII所示的第一金屬氨基鋰試劑，R₆、R₇分別獨(dú)立選自三甲基硅基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基或苯基；或所述第一堿原料包括四氫吡啶鋰、哌啶鋰、四甲基哌啶鋰、雙三甲基硅基氨基鈉或三甲基硅基氨基鉀；

優(yōu)選地，所述第一堿原料和所述谷氨酸酯化合物的摩爾比為(1.0～5.0)：1，更優(yōu)選為(1.8～2.5)：1；

優(yōu)選地，所述第一反應(yīng)在第一溶劑中進(jìn)行；

優(yōu)選地，所述五元磺酰胺和所述谷氨酸酯化合物的總體積為V1，所述第一溶劑的體積為V2，V2/V1＝(10～40)：1；

優(yōu)選地，所述第一反應(yīng)的第一溶劑包括四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺或四甲基乙二胺中的一種或多種；

優(yōu)選地，所述第一反應(yīng)的第一反應(yīng)溫度為-100～0℃，更優(yōu)選為-90～-50℃；

優(yōu)選地，所述第一反應(yīng)的第一反應(yīng)時(shí)間為0.1～20h，更優(yōu)選為0.5～2h。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)包括以下步驟：

將所述谷氨酸酯化合物溶于所述第一溶劑中，得到谷氨酸酯化合物溶液；

將所述谷氨酸酯化合物溶液的溫度調(diào)整至所述第一反應(yīng)溫度；

向所述谷氨酸酯化合物溶液滴加所述第一堿原料后，進(jìn)行第一攪拌，得到第一攪拌液；

向所述第一攪拌液滴加所述五元磺酰胺后，進(jìn)行第二攪拌，得到第二攪拌液，所述第二攪拌液中的產(chǎn)物為所述磺酸中間體；

優(yōu)選地，所述第一攪拌的時(shí)長(zhǎng)為15～30min；

優(yōu)選地，所述第二攪拌的時(shí)長(zhǎng)為10min～1h。