[發明專利]一種靶膜小分子及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210093910.3
• 申請日: 2022-01-26
• 公開（公告）號: CN114409679A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 鮑碧清;劉天琪;汪聯輝;周陸瑤
• 申請（專利權）人: 南京郵電大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C09K11/06;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;G01N21/64
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

本發明涉及一種多功能靶膜小分子BBT及其制備方法和在制備抗癌藥物中的應用。該方法包括對起始原料1?溴?3,4,5?三甲氧基苯經甲氧基脫除反應，鹵素置換反應等進行修飾得到最終產物BBT，操作簡單，產率高，損耗少。所制備的BBT具有高效的細胞嵌膜效果，可實現近紅外二區的熒光標記，同時材料自身能夠有效誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長，具有良好的化療和光熱治療的效果。

技術領域

本發明涉及抗癌藥物技術領域，具體涉及一種用于癌癥治療的多功能靶膜小分子BBT及其制備方法和應用。

背景技術

化療是當前癌癥治療中廣泛運用的形式之一，主要通過化療藥物達到控制及殺死癌細胞的目的?；熕幬锟梢栽隗w內絕大多數組織和器官中實現流通，可適用于轉移性腫瘤等的治療。但是它會導致一系列副作用，包括疲勞、惡心、嘔吐、脫發和血細胞減少等。光熱治療是當前新興的癌癥治療方式，是指將光熱材料注射到生物體內，通過靶向識別技術聚集到腫瘤部位，在外部光源照射下，將光能轉換為熱能，達到殺滅癌細胞的效果，避免了手術后通常會遇到的嚴重感染相關綜合征，也避免了化療藥物的副作用，具有微創及較低生物毒性等優點。

相對化療和光療，癌癥的靶向治療技術仍顯得較為稚嫩，許多問題尚未得到解答。但近年來，靶向治療的發展已提出了數種效果顯著的治療方案。在靶向治療中，主要是靶向關鍵致癌信號蛋白的小分子激酶抑制劑。通過對這些激酶的競爭性和非競爭性抑制，以及它們激活的途徑，癌癥可以被減輕甚至徹底根除^[3]。使用抗體或納米材料的靶向治療雖然提高了癌癥治療的準確性和安全性，然而，腫瘤內已確定的分子靶點的缺乏和異質性導致靶向藥物的分布不均勻，影響了治療效果^]。因此靶向腫瘤細胞膜的藥物開發顯得至關重要。

細胞膜上具有豐富的磷脂和蛋白，磷脂雙分子層的骨架上有各種各樣的載體蛋白、通道蛋白等，具有選擇透過性，在維持細胞內穩態、以及多項生命活動中都扮演者十分重要的角色，細胞出現的異常情況在細胞膜上也會有所體現，因此檢測細胞膜的狀況對于癌癥治療有著重要的意義。

細胞膜靶向探針可用于活體和體外活細胞成像、疾病診斷和腫瘤靶向治療。然而，目前大多數可用的細胞膜探針是藍色或綠色發射熒光團，均在可見光發射光區域，在組織中的穿透深度很低。近紅外熒光(NIRF)探針的發射波長在650～1450nm之間，生物組織在這一光學區域的光吸收較低。因此，現有技術中的NIRF探針已可實現一定程度上的有效地避免背景干擾，具備一定的深層組織的生物成像能力。與傳統熒光探針相比，NIRF探針具有更深的組織穿透性，有利于體內和體外成像，但是目前現有技術中的近紅外熒光探針產率不高且不能實現近紅外二區的可靠的熒光標記。

發明內容

為了進一步提高細胞膜的靶向和標記效率，且進一步降低靶向探針受生物樣品背景干擾，實現對深層組織的生物成像；本發明提供了一種用于癌癥治療的多功能靶膜小分子BBT的制備方法及應用，能夠實現對腫瘤相關的膜類物質在近紅外二區進行可靠的熒光標記，且材料本身具有一定的化療和光熱治療的效果。

第一方面，本發明提供一種靶膜小分子，是一種可用于癌癥治療的多功能靶膜小分子，其化學結構式如下所示，以下簡稱：BBT。

需要說明的是，上述化學式中的Me代表甲基。

第二方面，本發明提供上述靶膜小分子BBT的制備方法，其合成路線如下：

制備過程如下：

(1)制備中間體1的合成方法，其結構為：合成步驟包括：起始原料以二氯甲烷作溶劑，在干冰/丙酮中冷卻至-78℃下穩定并加入三溴化硼脫除甲氧基，后在40℃下緩慢反應，反應后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，混合物用乙酸乙酯進行萃取并用硫酸鎂干燥，后進行過柱純化得到中間體1。

(2)中間體2的結構為：合成步驟包括：中間體1與碳酸鉀、1-氯-6-溴己烷溶解在丙酮中，90℃下加熱回流并攪拌反應，混合物用二氯甲烷萃取，過柱純化得到中間體2。