[發明專利]一種可控IL-4緩釋聚乳酸多孔微球載體材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210091375.8
• 申請日: 2022-01-26
• 公開（公告）號: CN114404662B
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 孫揚;余優成;崔文國;劉文娟;楊斐;周倩蓉;杜亞偉;吳興文;李瑞雪;宋亮;孫健;畢瑋
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬中山醫院
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/54;A61L27/16;A61L27/56
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩

本發明公開了一種可控IL?4緩釋聚乳酸多孔微球載體材料及其制備方法和應用。本發明通過微流控技術構建PLLA多孔微球，然后在微球表面引入氨基，在負載IL?4的脂質體表面引入活性酯，通過共價酰胺鍵接枝，成功構建IL?4/Ls/PLLA微球。本發明針對現有技術缺陷，以含脂質體的聚乳酸材料為IL?4的釋放載體，僅使用化學鍵接枝，使材料具有主動調控免疫反應的活性，進而實現材料結構與活性組分協同促成骨功效的生物支架；設計方法簡單易行，需要的設備簡單。可獲得平均孔徑約為11.4±5.0μm，粒徑為369.0±64.4μm，IL?4緩釋濃度和長效性滿足臨床使用，因此具有很強的產業化前景。

技術領域

本發明涉及一種可控IL-4緩釋聚乳酸多孔微球載體材料及其制備方法和應用，屬于醫用材料技術領域。

背景技術

種植體周圍炎征是導致種植體松動失敗的主要原因，發病率在28-56％。種植體周圍炎治療的最終目標是終止炎癥的進展和使暴露的植體表面再次發生骨結合。目前，常用的手術方式是骨移植術或引導骨再生技術(GBR技術)，這兩種術式能有效地填補骨缺損，增加種植體周圍新生骨量和再次骨結合率，從而阻止種植體周圍炎對骨組織的繼續損害使種植體的穩固性得到提高。然而，GBR技術需要用到大量的骨粉和骨膜，有研究認為，單純使用骨粉治療種植體周圍炎時，種植體周圍骨整合效果欠佳，并且骨粉骨膜的市場價格昂貴，因此，研發新型支架材料并結合自身機體促進骨組織再生對臨床種植體周圍炎導致的骨缺損具有重要意義。

骨組織工程技術是骨缺損治療的最有效方式，它提供了一種供細胞黏附和保持其功能的支架。然而，當支架植入體內時，支架、細胞與宿主間的免疫排斥極大阻礙了臨床應用轉化。當材料植入體內時，其“表面的特異結構”及其”釋放的活性組分”分別為激活生物學響應和成骨提供了相關的物理和化學信號，進而引發一系列的特異性生物學響應。作為骨替代品的生物材料一直被認為是可以觸發宿主免疫反應的異物。傳統的設計原則一直旨在通過制造惰性生物材料來最大限度地減少免疫反應。然而，隨著骨免疫學及骨免疫微環境的提出，越來越多的研究證實了免疫反應在骨再生作用中的重要地位。它激發了生物材料從“免疫逃避”到“重新編程”的轉變。骨免疫調節策略旨在使生物材料能夠調節局部免疫環境，使其免于促炎，從而有利于愈合和再生。因此，材料自身物理結構及具有主動調節免疫的分子分別為激活巨噬細胞重編程和成骨提供了“物理信號”和“分子信號”。通過將“物理信號”與“分子信號”結合，有望設計并制備出具有主動調控免疫反應，進而實現材料結構與活性組分協同促成骨功效的生物支架。

因此，基于生物支架聯合主動免疫調節功能是材料發展的新方向。巨噬細胞對骨愈合有實質性和長期性的貢獻，是免疫調節骨再生的重要治療靶標。不同功能的巨噬細胞對成骨作用有不同的影響。較早出現的巨噬細胞為促炎型的M1巨噬細胞，可以分泌炎性細胞因子進而抑制骨形成。而在較晚時間出現的巨噬細胞主要為抗炎型的M2巨噬細胞，通過分泌成骨細胞因子促進血管生成和誘導骨形成。巨噬細胞可以實現細胞由促炎型到抗炎型功能表型的轉變。巨噬細胞在M1和M2之間轉化，使其變得高度敏感并適應其環境。但目前研究中發揮作用的因子不能長期有效的釋放，生物利用度差，持續作用時間短，阻礙了M2型巨噬細胞的應用。因此，構建可維持長期穩定釋放巨噬細胞M2誘導因子的載體是首要解決的問題。