[發明專利]一種托拉塞米關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202210090539.5
• 申請日: 2022-01-26
• 公開（公告）號: CN114456104B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發明（設計）人: 楊鑫
• 申請（專利權）人: 南京正科醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 南京求真專利代理事務所(普通合伙) 32600
• 代理人: 劉毅華

本發明涉及了一種托拉塞米關鍵中間體（VII）的合成方法，具有以下步驟：1）起始原料（I）經叔丁氧羰基（Boc）保護氨基得到中間體（II），2）中間體（II）再經芐基保護巰基得到中間體（III），3）中間體（III）經氧化氯代反應得到中間體（IV），4）中間體（IV）經氨化反應得到中間體（V），5）中間體（V）經脫保護得到中間體（VI），6）中間體（VI）再與間氯甲苯反應得到托拉塞米關鍵中間體（VII））。該合成方法不使用高污染試劑和高危險性試劑，本發明為首次報道，本發明提出的制備方法具有原料易得，成本低廉，三廢量少，方法簡單，條件溫和，操作方便，產品純度高，適合工業化生產等特點，可應用于托拉塞米的生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種托拉塞米關鍵中間體的合成方法。

背景技術

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿劑，用于充血性心力衰竭、肝硬化腹水腎臟疾病所致的水腫患者；也可用于原發性高血壓。多年臨床應證實，托拉塞米適應癥廣，利尿作用迅速強大且持久不良反發生率低。托拉塞米注射液最早于1991年于德國上市銷售，商品名為Torem。用于心衰引起的心臟水腫/積液等。托拉塞米片于1993年在美國上市，商品名為年在美國上市，商品名為DEMADEX。適應癥為：1、治療與心力衰竭、腎臟疾病或者肝相關的水腫。2、治療高血壓。降低血壓，降低，減少致死性或非心血管事件的風險，主要是中和肌梗塞。目前托拉塞米已在美國、英日本等?40多個國家和地區上市。

托拉塞米其結構式如下：

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托拉塞米原料藥的生產方法都需要使用其關鍵中間體（VII），即4-間甲苯胺基吡啶-3-磺酰胺，其結構式如下：

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目前文獻和資料報道的托拉塞米及其關鍵中間體（IV）的方法很多，多以4-羥基吡啶經過發煙硫酸和硫酸汞磺化、五氯化磷和三氯氧磷氯代后再與間甲苯胺縮合得到托拉塞米關鍵中間體（VII），具體如下：

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其中關鍵步驟磺化反應和氯代反應都屬于高危工藝和高污染工藝，反應條件苛刻，存在危險性高，對環境污染大，三廢產生量大等困難，造成了目前國內托拉塞米及其關鍵中間體生產不穩定，生產成本高昂的現狀。

因此探究出一種托拉塞米關鍵中間體（VII）的新合成方法，達到綠色環保的合成托拉塞米及其關鍵中間體目的，降低托拉塞米及其關鍵中間體的生產成本，進而降低托拉塞米相關制劑藥品的價格，降低用藥成本和藥品斷供風險有著重大的意義。

發明內容

基于上述技術背景，本發明提出了一種托拉塞米關鍵中間體（VII）的全新合成方法，解決了高危工藝和高污染試劑的使用，同時本發明提出的合成方法具有原料易得，成本低廉，三廢產量低，方法簡單，條件溫和，操作方便，產品純度高，適合工業化生產等特點，可應用于托拉塞米及其中間體的生產。

本發明提出的托拉塞米關鍵中間體（VII）合成方法通過以下步驟實現：

1）起始原料（I）經叔丁氧羰基（Boc）保護氨基得到中間體（II），2）中間體（II）再經芐基保護巰基得到中間體（III），3）中間體（III）經氧化氯代反應得到中間體（IV），4）中間體（IV）經氨化反應得到中間體（V），5）中間體（V）經脫保護得到中間體（VI），6）中間體（VI）再與間氯甲苯反應得到托拉塞米關鍵中間體（VII）。

步驟1的反應溫度為-10~50℃，優選為10~30℃，反應溶劑為乙腈或二氧六環。

步驟2的反應溫度為-10~50℃，優選為10~30℃，反應溶劑為乙腈或二氧六環，步驟1和步驟2可以采用一鍋法合成。