[發(fā)明專利]一種碳酸鈣復合的二肽水凝膠支架及其制備方法和應用

在審

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• 申請日: 2022-01-25
• 公開（公告）號: CN114404651A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發(fā)明（設計）人: 白碩;郝林娜;王安河
• 申請（專利權）人: 中科南京綠色制造產業(yè)創(chuàng)新研究院;中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61L27/02
• 分類號: A61L27/02;A61L27/22;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/56;C01F11/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉二艷

本發(fā)明提供一種碳酸鈣復合的二肽水凝膠支架及其制備方法和應用。所述二肽水凝膠支架以二肽水凝膠為骨架裝載碳酸鈣粒子，且所述碳酸鈣粒子中包括生長因子。所得二肽水凝膠支架的納米纖維結構具有合適的孔徑，能夠促進細胞的遷移和增殖，為細胞增殖和分化提供適宜的微環(huán)境；凝膠中的碳酸鈣能夠為骨形成提供鈣源，也能夠作為生長因子的載體，減緩其釋放速度，延長有效作用時間，促進細胞生長及成骨分化。此外，所述二肽水凝膠由氨基酸自組裝形成，降解產物也為氨基酸，可被機體進一步吸收，具有良好的生物相容性和安全性。

技術領域

本發(fā)明屬于生物復合材料技術領域，特別涉及一種碳酸鈣復合的二肽水凝膠支架及其制備方法。

背景技術

隨著人口老齡化的加劇，骨缺損類疾病的發(fā)生率逐年增加，并且交通事故、工傷也是造成的骨組織缺損或缺失的重要原因。目前，臨床中使用的骨修復策略主要自體移植、同種異體移植和異種移植。然而，自體移植難以適應缺損輪廓的形狀，且可用于嫁接的材料有限；而同種異體移植和異種移植同樣受到可供移植骨源有限的限制，存在一定的免疫排斥反應。異種骨移植雖然材料來源豐富，但可能會引起免疫原性排斥反應，感染風險大，需要長期服用免疫抑制藥物，給患者帶來身體和經濟上的雙重壓力。骨組織工程的出現(xiàn)為骨缺損的再生提供了新的解決方法。骨組織工程聯(lián)合使用支架材料、種子細胞、生長因子促進骨組織的再生，即將體外培養(yǎng)的種子細胞接種到支架材料上，輔以生長因子促進細胞增殖分化形成具有與自體骨功能結構相似的新生骨組織。

近年來，自組裝短肽水凝膠因其獨特的優(yōu)勢在組織工程方面受到越來越多的關注。短肽及其衍生物具有確定的化學結構，因此可以精確設計和合成，并在分子水平上有效地改變肽序列和結合官能團，這使得短肽水凝膠相比其他水凝膠更具有精確的可調控特性。短肽水凝膠組成成分為氨基酸，降解產物也為氨基酸，可被機體進一步吸收，具有良好的生物相容性，能夠支持細胞的正常活動而不會引起宿主局部或全身不良反應。且短肽水凝膠中的納米纖維結構具有合適的孔徑，能夠促進細胞的遷移和增殖，為細胞增殖和分化提供適宜的微環(huán)境，并有利于結構內營養(yǎng)物質、氧氣和代謝產物的轉移。近年來已有很多研究將肽凝膠用于細胞培養(yǎng)，生物打印以及組織工程，且已在組織再生方面取得了令人矚目的進展，如心臟再生，肝臟再生和粘膜再生等。盡管許多研究表明，短肽水凝膠可以支持成骨相關細胞的附著、遷移和成骨增殖，但到目前為止，很少有關于短肽水凝膠應用于骨組織工程的報道在動物模型中取得令人滿意的骨再生結果，這主要是受限于它們的機械強度不夠。因此，如何提高肽凝膠力學性能，仍是肽凝膠用于骨組織工程領域亟待解決的熱點問題。

此外，在骨組織工程中，生長因子是必不可少的要素之一。如果直接將生長因子混入水凝膠支架材料中往往會造成其在初期的爆釋，不能維持較長的作用時間。而與材料共價連接常常會造成生長因子在骨修復體系中的前期濃度很低，在后期材料降解后濃度突然增加。因此，利用合適的載體來維持生長因子的釋放并維持其有效水平，對于材料在骨修復過程中的成骨能力有至關重要的影響。

為了提高肽凝膠力學強度并實現(xiàn)其中生長因子的緩釋，本發(fā)明將骨誘導生長因子載入球霰石中，與二肽水凝膠體系制備復合凝膠。球霰石是碳酸鈣的一種結晶多晶體，具有較好的生物相容性、生物降解性、高表面積和多孔性，可以作為納米復合水凝膠的強化填充物和生物信號載體。同時，球霰石很容易轉化為羥基磷灰石，因此可以作為礦物前體誘導羥基磷灰石在二肽水凝膠的納米纖維上的原位礦化，提高水凝膠的機械強度和骨傳導性。此外，Ca²⁺的長期釋放可以抑制破骨細胞的骨代謝，使骨平衡轉向成骨細胞的骨形成，促進骨缺損部位的新骨再生。

發(fā)明內容

鑒于現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種碳酸鈣復合的二肽水凝膠支架及其制備方法和應用。所述二肽水凝膠支架具有良好的生物相容性，其裝載的碳酸鈣粒子攜帶生長因子，可達到緩釋生長因子的目的以促進細胞生長及成骨分化。且碳酸鈣粒子具有較高的比表面積，可增強與凝膠纖維網絡的相互作用，從而增強復合凝膠的力學強度。球霰石具有高比表面積，與水凝膠網絡有很強的界面相互作用，因此可作為交聯(lián)劑提高水凝膠的機械性能。

為達此目的，本發(fā)明采用以下技術方案：