[發(fā)明專利]一種同時檢測三苯乙酸維蘭特羅多種基因雜質(zhì)的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210087305.5
• 申請日: 2022-01-25
• 公開（公告）號: CN114441677A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 夏晶;王琦琦;袁夢瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 上海方予健康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/68
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李琰

本發(fā)明公開了一種檢測三苯乙酸維蘭特羅中含有溴基己基的基因毒性雜質(zhì)的方法，所述基因毒性雜質(zhì)選自結(jié)構(gòu)式I的VL02imp4、結(jié)構(gòu)式II的VL02imp6和/或結(jié)構(gòu)式III的VL02imp8。所述方法基于氣相色譜?火焰離子化檢測器，色譜條件為：5％二苯基?95％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管色譜柱；初始溫度35～45℃，以13～18℃/min升溫至315～325℃，維持10～20min；載氣為氮氣，流速0.8～1.2ml/min，恒流模式，分流比8:1～12:1；進(jìn)樣溫度250℃；進(jìn)樣量1μl；檢測溫度：315～325℃，氮氣流速25ml/min，氫氣流速40ml/min，空氣流速400ml/min。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種同時檢測三苯乙酸維蘭特羅多種基因雜質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

三苯乙酸維蘭特羅(Vilanterol trifenatate)，CAS#503070-58-4，結(jié)構(gòu)式如1所示。

三苯乙酸維蘭特羅是一種新型長效β2受體激動劑。與其它β2受體激動劑相比，該化合物具有起效更快，持續(xù)作用時間更長，選擇性更高，在哮喘和COPD患者中的安全性和耐受性更好的優(yōu)勢。維蘭特羅可與吸入糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥物組成復(fù)方或三方制劑，用于哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的維持治療。已上市產(chǎn)品有烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑(商品名：歐樂欣)、糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(商品名：萬瑞舒)、氟替美維吸入粉霧劑(商品名：全再樂)。

三苯乙酸維蘭特羅原料藥的生產(chǎn)過程中可能會生成包含溴基己基的VL02imp4(結(jié)構(gòu)式如I所示)、VL02imp6(結(jié)構(gòu)式如II所示)、VL02imp8(結(jié)構(gòu)式如III所示)這三種具有基因毒性的雜質(zhì)。

形成這三種雜質(zhì)的反應(yīng)步驟離終產(chǎn)物較遠(yuǎn)，雖然含量很低但仍有殘留的可能，因此需在三苯乙酸維蘭特羅原料藥中進(jìn)行檢測和控制。正是由于其含量限度較低，對檢測方法靈敏度要求高，實現(xiàn)定量檢測較為困難。而且三種雜質(zhì)極性較為接近，分離難度大。目前尚未有文獻(xiàn)報道對這三種潛在基因毒性雜質(zhì)同時進(jìn)行定性定量檢測的方法。

因此開發(fā)一種分離度好、專屬性強、靈敏度高、有良好的線性關(guān)系等優(yōu)點的同時檢測三苯乙酸維蘭特羅中多種基因毒性雜質(zhì)的方法，實現(xiàn)對三苯乙酸維蘭特羅雜質(zhì)的有效控制，進(jìn)一步保證三苯乙酸維蘭特羅的產(chǎn)品質(zhì)量和患者的用藥安全，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種同時檢測三苯乙酸維蘭特羅中多種含有溴基己基的基因毒性雜質(zhì)的方法，從而能夠?qū)θ揭宜峋S蘭特羅中基因毒性雜質(zhì)的有效控制，減少患者用藥副反應(yīng)的發(fā)生，保證用藥安全性。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：

一種檢測三苯乙酸維蘭特羅中含有溴基己基的基因毒性雜質(zhì)的方法，所述基因毒性雜質(zhì)選自結(jié)構(gòu)式I的VL02imp4、結(jié)構(gòu)式II的VL02imp6和結(jié)構(gòu)式III的VL02imp8中的一種或多種，

所述方法基于氣相色譜-火焰離子化檢測器，包括色譜條件的建立：

色譜柱：以5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管色譜柱；

程序升溫：初始溫度為35～45℃，以13～18℃/min升溫至315～325℃，維持10～20min；

載氣：氮氣；

載氣流速：0.8～1.2ml/min；

控制模式：恒流模式；

分流比：8:1～12:1；

檢測器：火焰離子化檢測器(FID)；

檢測溫度：315～325℃。