[發明專利]卡龍酸的新合成方法

在審

• 申請號: 202210087064.4
• 申請日: 2022-01-25
• 公開（公告）號: CN116535311A
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發明（設計）人: 任小明
• 申請（專利權）人: 風火輪（上海）生物科技有限公司
• 主分類號: C07C61/04
• 分類號: C07C61/04;C07C51/09;C07D307/93
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 賈師英

本發明公開了一種合成卡龍酸及卡龍酸酐的新方法，包括下述步驟：以異戊烯酸酯和重氮乙酸乙酯為原料，使用salen鈷催化劑催化雙鍵加成反應，得到環丙化中間體，酯基水解后得到卡龍酸，進而得到卡龍酸酐。該方法避免了進行氧化反應的危險易爆操作，工藝安全簡單，生產耗能低；而且原料便宜易得，能有效降低成本；不產生污染環境的三廢，適合工業化綠色生產。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及一種新的合成卡龍酸、以及卡龍酸酐的方法。

背景技術

卡龍酸酐是一種重要的農藥中間體，卡龍酸酐也可作為輝瑞醫藥新近研發出的抗新冠病毒化學小分子藥物PF-07321332的重要中間體，因而是一種用途廣泛的醫藥原料；同時也被廣泛應用在其他有機合成領域和稀土配合物領域。卡龍酸酐配體可以構筑高對稱性的十七核稀土金屬簇合物。卡龍酸酐有機配體參與反應，通過水解得到卡龍酸，卡龍酸是爪鉗夾式的二羧酸配體，它可以充當為多齒配位體，有四個氧位點。由于分子中3,3-二甲基環丙烷與羧酸根之間的角度為120°，所以它與常見的芳香配體例如鄰苯二甲酸相比，有較好的旋轉靈活性。它們的化學式如下所示：

對于卡龍酸酐的合成，專利文獻CN102070575A中報道了以甲基異丁烯甲酮為起始原料，與(乙氧基羰基甲基)二甲基硫葉立德行加成反應，然后在氧化劑的作用下進行氧化水解反應，再進行環合反應，獲得產物卡龍酸酐，路線如下：

該路線第一步反應產物需減壓蒸餾提純，操作麻煩；后續反應需要氧化劑進行氧化反應；而且(乙氧基羰基甲基)二甲基硫葉立德價格昂貴，不適合工業化生產。

另有文獻報道卡龍酸酐路線如下：

該合成路線中以菊酸乙酯為起始物料，該原料需要專門定制，價格偏高。在接下來的氧化反應中加入大量的高猛酸鉀作為氧化劑，操作危險，易引起火災，同時生成的大量含錳殘渣。此外，在氧化反應中丙酮的使用量非常大，而且丙酮回收后無法繼續重復使用于本反應中，使生產成本大大提高。

專利文獻CN102952011A中報道了采用羥基被保護的異戊烯醇為起始物料，通過對雙鍵的加成生成三元環關鍵中間體，接下來對乙酯和保護基水解，再經過氧化反應得到卡龍酸，最后通過卡龍酸的環合獲得卡龍酸酐。路線如下：

但是該合成路線依然不能避免使用氧化劑進行危險的氧化反應從而簡便操作，無法達到節省人力物力從而節約成本的目的。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種合成卡龍酸酐的新構思，使用便宜易得的原料，立足于安全環保的要求，合成過程中不進行危險易爆的氧化反應操作，減少合成步數，便于實現該產品的大規模生產，同時降低耗能成本，保護環境。具體而言，本發明包括以下技術方案。

一種合成卡龍酸的方法，其包括以下步驟：

A.以式I所示重氮乙酸乙酯和式II所示異戊烯酸酯為原料，使用鈷型催化劑催化雙鍵加成反應，得到式III所示環丙化中間體，

B.環丙化中間體(III)經酯基水解后，得到式IV所示卡龍酸：

其中，R₁和R₂相同或者不相同，各自為C1-C6烷基、C5-C8取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳香基，