[發明專利]用于三模態成像引導的化療-光療的多功能鉑(IV)和花菁染料基高聚物

在審

• 申請號: 202210085877.X
• 申請日: 2022-01-25
• 公開（公告）號: CN114712523A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 吳延娟;李書穎;劉國正
• 申請（專利權）人: 齊魯工業大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K41/00;A61K33/243;A61K49/22;A61K49/00;A61K49/04;A61P35/00;C08G65/333
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發明涉及用于三模態成像引導的化療?光療的多功能鉑(IV)和花菁染料基高聚物，開發了一個基于Pt(IV)前藥和近紅外(NIR)光敏劑的創新性治療納米平臺。將Pt(IV)前藥與花菁染料(HOCyOH,Cy)共聚并結合到PCPP的主鏈中，得到的PCPP NPs的Cy載藥量和Pt載藥量分別為27.61％和9.37％。PCPP NPs能夠進行還原觸發多聚前體藥物的主干裂解和生物活性Pt(II)釋放；在808nm激光照射下激活Cy，產生用于光療的局部高熱和活性氧(ROS)。此外，PCPP NPs骨架中Cy和Pt重金屬含量極高，可通過近紅外熒光(NIRF)成像、光熱成像和Pt基CT成像在體內外直接跟蹤納米藥物。在三模態成像的指導下，將PCPP NPs靜脈注射到H22荷瘤小鼠后，表現出良好的腫瘤積累和抗腫瘤效果。雙藥骨架的多前藥納米平臺在生物成像和聯合化療中顯示出巨大的潛力。

技術領域

本發明屬于多功能納米材料領域，主要涉及用于三模態成像引導的化療-光療的多功能鉑 (IV)和花菁染料基高聚物。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

化療、放療和手術切除是臨床癌癥治療的主要和傳統方式。近年來，光動力療法(PDT)、光熱療法(PTT)、基因治療、免疫治療和化學動力療法作為補充療法已經出現。然而，由于癌癥的復雜性、多樣性、轉移和復發，目前基于單模治療的治療結果通常遠遠不能令人滿意。因此，本發明認為幾種治療方式的聯合是一種潛在的方法，并已被廣泛研究。

在各種聯合治療技術中，化學-光化學聯合治療因其具有時空控制藥物釋放、低藥物劑量、低耐藥性、提高治療效果等獨特優勢，已成為一種有前景的可行的惡性腫瘤治療策略。多功能納米載體已經被開發出來，可以將各種各樣的藥物集成到一個單一的納米平臺中。特別地，聚合物納米顆粒由于其優異的生物相容性、生物降解性和高度可調的結構而成為最常用的方式之一。通常，抗癌藥物、光熱劑/光敏劑通過自組裝被納入到聚合物納米顆粒中。然而，將具有不同特性的藥物通過物理共封裝到一個聚合物納米顆粒中存在著一些挑戰，如負載能力低、提前釋放以及批次之間的藥效動力學和藥代動力學變化。作為一種替代方法，將功能分子共價偶聯到聚合物鏈的端基或側基上已經表現出了很好的潛力。值得注意的是，這些配方中功能分子的含量通常很低，治療時需要高劑量。因此，開發更有效的聚合物納米載體用于多模態治療應用仍有廣闊的探索空間。

聚合前藥是一種與前藥分子結合在聚合物骨架上的綴合物，最近被開發用于更有效和更安全的癌癥治療。聚前體藥物具有載藥量高、穩定性好、無突發性釋放現象、低全身毒性等顯著優勢。紫杉醇、阿霉素、SN-38等多前藥已進入臨床試驗階段。通常具有一個或多個修飾官能團的藥物可以通過各種聚合策略進行聚合，如RAFT、ATRP、一般自由基聚合、開環聚合、縮聚聚合等。Shen等報道通過縮聚反應得到了一系列含姜黃素的多前體藥物，具有較高的姜黃素含量，其載藥效率接近100％。Chilkoti等人將通過將氯丁酸和喜樹堿(CPT)偶聯到一個環狀碳酸根小分子上構建了兩個前藥單體，然后這兩個單體通過使用mPEG大引發劑活化開環聚合合成。Liu的團隊以阿霉素和多惡唑烷為重復單元，通過生物可延性或酸不穩定性連接，制備了幾種多前藥。多前藥物的合成是令人興奮的。然而，前藥物復雜的多步預修飾和潛在的金屬催化劑殘留抑制了臨床轉化。

已知七甲基菁染料在近紅外光照射下，能同時產生局部熱和ROS用于PTT和PDT。此外，七甲基菁染料在近紅外波段發出強光聲(PA)和熒光信號，可用于體內腫瘤的診斷和治療。

發明內容

針對上述所存在的問題，本發明提出了一種用于三模態成像引導的化療-光療的多功能鉑 (IV)和花菁染料基高聚物的制備方法。

為實現上述技術目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一個方面，提供了一種用于三模態成像引導的化療-光療的多功能鉑(IV)和花菁染料基高聚物的制備方法，包括：