[發(fā)明專(zhuān)利]一種N-N軸手性吡咯衍生物及其合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210084547.9
• 申請(qǐng)日: 2022-01-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114524701B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石楓;張宇辰;陳志寒;陳科偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07B53/00
• 分類(lèi)號(hào): C07B53/00;C07D403/04;C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京淮海知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32205
• 代理人: 李妮

一種N?N軸手性吡咯衍生物及其合成方法，該衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式3及式5所示；以1,4?二酮衍生物與吲哚胺或吡咯胺作為反應(yīng)原料，以分子篩為添加劑，以四氯化碳作為反應(yīng)溶劑，在手性磷酸催化劑的催化下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，過(guò)濾、濃縮、純化即制得。本發(fā)明合成的N?N軸手性吡咯衍生物，通過(guò)生物活性測(cè)試，顯示該類(lèi)衍生物對(duì)QGP?1腫瘤細(xì)胞具有較高的敏感度和很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性；采用手性磷酸作為催化劑，獲得極高的對(duì)映選擇性。本發(fā)明反應(yīng)條件較為常規(guī)，反應(yīng)過(guò)程溫和、簡(jiǎn)便、成本低廉，適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，拓寬了該方法的適用范圍；用了較多種類(lèi)的底物作為反應(yīng)物，獲得了結(jié)構(gòu)多樣的產(chǎn)物，且產(chǎn)率及立體選擇性高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種N-N軸手性吡咯衍生物及其合成方法。

背景技術(shù)

吡咯衍生物化合物廣泛存在于抗癌藥物分子及天然產(chǎn)物中，在生命科學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。在藥物分子中起生物活性作用的往往是消旋體中的一種對(duì)映異構(gòu)體，因此，需要合成手性吡咯衍生物，并進(jìn)行抗腫瘤活性篩選具有重要的價(jià)值。目前，N-N軸手性吡咯衍生物種類(lèi)非常有限，僅限于動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分及去對(duì)稱(chēng)化反應(yīng)，從未有人通過(guò)原位構(gòu)環(huán)的策略合成此類(lèi)化合物，且未有人研究這些化合物對(duì)QGP-1腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種N-N軸手性吡咯衍生物，擴(kuò)大N-N軸手性吡咯衍生物種類(lèi)范圍，該衍生物能提高對(duì)QGP-1腫瘤細(xì)胞的敏感度，增強(qiáng)細(xì)胞毒活性。

本發(fā)明的目的之二是提供上述N-N軸手性吡咯衍生物的合成方法，該方法反應(yīng)過(guò)程溫和，簡(jiǎn)便、安全易操作，對(duì)映選擇性高，且具有低成本、高產(chǎn)率的優(yōu)點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種N-N軸手性吡咯衍生物，包括N-N軸手性吲哚-吡咯衍生物和N-N軸手性吡咯-吡咯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式3及式5所示：

式3中，R選自氫、C1-C4烷基、C1-C5酯基、芳基、取代芳基中的一種；R¹選自氫、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一種；R²選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素中的一種；

式5中，R選自氫、C1-C5烷基、芳基、取代芳基中的一種；R¹選自氫、C1-C4酯基中的一種；R²選自氫、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一種；

式3和式5中，R³選自氫、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一種；R⁴選自氫、C1-C5酯基中的一種；R⁵選自氫、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一種。

本發(fā)明還提供上述N-N軸手性吡咯衍生物的合成方法，具體步驟為：以式1化合物吲哚胺或式4化合物吡咯胺分別與式2化合物1,4-二酮衍生物作為反應(yīng)原料，以分子篩為添加劑，以四氯化碳作為反應(yīng)溶劑，在手性磷酸催化劑的催化下以及室溫條件下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，過(guò)濾、濃縮、純化即制得式3化合物或式5化合物；

其中，式1化合物吲哚胺、1,4-二酮衍生物與手性磷酸催化劑的摩爾比為1：1.2：0.1；式1化合物吲哚胺與四氯化碳的用量比為1mmol：10mL；式4化合物吡咯胺、1,4-二酮衍生物與手性磷酸催化劑的摩爾比為1.5：1：0.1；式4化合物吡咯胺與四氯化碳的用量比為1mmol：5mL；

所述式1化合物吲哚胺的結(jié)構(gòu)式為，式中，R選自氫、C1-C4烷基、C1-C5酯基、芳基、取代芳基中的一種；R¹選自氫、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一種；R²選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素中的一種；