[發明專利]一類雷公藤紅素衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210083492.X
• 申請日: 2022-01-18
• 公開（公告）號: CN115677812A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 李曉靜;任少達;李娜;李超博;李振;張麗麗;冀蘆沙;柳仁民
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P35/00
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本發明提供了一類雷公藤紅素衍生物的制備方法及其應用。所述雷公藤素衍生物為通式I的化合物或藥學上可接受的鹽，通過雷公藤紅素A/B環結構修飾后，29位羧基與哌嗪衍生物進行酰化反應制得，經體外細胞水平活性評價試驗表明，本發明所述化合物具有較好的抗腫瘤細胞增殖活性。本發明還涉及通式I的化合物在腫瘤治療/預防中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及具有抑制腫瘤細胞活性的雷公藤紅素衍生物及其藥學上可接受的鹽，該類衍生物的制備方法，以該衍生物為活性成分的藥物組合物，及其在制備用于治療和/或預防各種癌癥的藥物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤依然是威脅人類健康的重大疾病。目前，腫瘤治療的常規方法包括手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療等。隨著早期篩選、診斷、治療和一些新型治療手段的出現，惡性腫瘤患者的5 年生存率得到了大幅提高，但是腫瘤的復發、轉移和耐藥問題并未得到解決，仍有患者會因此導致最終治療失敗，這是腫瘤死亡率高的重要原因。研究證實，這些現象的產生與腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)的存在有著密切關系。CSCs最早在白血病細胞中發現，之后在多種實體瘤中也證明其存在，包括卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、腦癌、肝癌和前列腺癌等。CSCs是指在惡性腫瘤中一小群具有干細胞特性的腫瘤細胞，具有多向分化潛能、自我更新能力及強成瘤能力，所占比例不足1％，卻與腫瘤的發生、發展、侵襲、復發、轉移及耐藥等關系密切。

目前已開發一些靶向CSCs的小分子藥物，包括天然產物及其衍生物也是抗CSCs藥物的重要來源。首個進入III期臨床的靶向CSCs的天然藥物Napabucasin(BBI608)是來源于紫花風鈴木樹皮的活性化合物，為STAT3小分子抑制劑，適用于治療轉移性直腸癌、胰腺癌和胃癌等。還有一些處于臨床前研究的天然產物及其衍生物，也表現出了抑制CSCs活性的潛力，包括了姜黃素(curcumin)、表沒食子兒茶素(EGCG)、蘿卜硫素(Sulforaphane)、白藜蘆醇(resveratrol)和染料木素(genistein) 等。

雷公藤紅素(Celastrol)，又稱為南蛇藤素，是一種來源于傳統中藥衛矛科植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f)的醌甲基型五環三萜類化合物。雷公藤紅素具有抗炎，抗病毒，免疫調節，抗腫瘤等多種藥理活性，其中抗腫瘤作用明顯。雷公藤紅素對肺癌，卵巢癌，肝癌，胃癌，白血病，結腸癌，乳腺癌等多種癌細胞具有抑制作用。雷公藤紅素發揮抗癌活性的作用機制主要包括誘導細胞凋亡，抑制細胞增殖，抑制遷移、侵襲，抑制血管生成等。研究表明，雷公藤紅素對具有干性特征的腫瘤細胞，也就是腫瘤干細胞樣細胞具有一定的抑制活性，可作為靶向腫瘤干細胞藥物的先導化合物。

本發明人設計并合成了一系列雷公藤紅素衍生物，經細胞水平活性評價，所合成的化合物具有較好的抗腫瘤細胞增殖活性，能夠明顯增加腫瘤細胞中活性氧水平，可能具有一定的抗腫瘤干細胞作用，有可能應用于復發性腫瘤的治療。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法，以及其在抗腫瘤方面的應用。

技術方案：為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種如通式I所示的雷公藤紅素衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R₁代表：H，芳基，C1～C6的烷基，＝O(S)，氰基，羧基；R₂代表：H，芳基，C1～C6的烷基，烷基或芳基取代的酰基。

進一步地，R₁代表H，＝O；R₂代表H，芳基，C1～C6的烷基，烷基或芳基取代的酰基。

進一步地，R₁代表H，＝O；R₂代表H，苯基，C1～C4的直鏈或支鏈的烷基，乙酰基，苯酰基。