[發明專利]香菇多糖核心片段β-（1→6）支鏈β-（1→3）主鏈的七糖合成方法

在審

• 申請號: 202210076912.1
• 申請日: 2022-01-24
• 公開（公告）號: CN114409817A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 朱玉亮
• 申請（專利權）人: 艾立斯特（合肥）生物科技有限公司
• 主分類號: C08B37/00
• 分類號: C08B37/00;C07H13/04;C07H15/203;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 吳頻梅

本發明涉及一種具有生物活性的、特別是可用作抗腫瘤藥的香菇多糖核心片段β?(1→6)支鏈β?(1→3)主鏈的七糖的合成方法。本發明先制備出1→3連接的二糖受體，以2,3,4,6?四?O?乙酰基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯、2,4,6?三?O?乙酰基?四?O?芐基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯為糖基供體，在路易斯酸的作用下，偶聯獲得的四糖，脫去芐基，作為四糖受體，以2,3,4,6?四?O?乙酰基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯為糖基供體，苯硫葡萄糖為糖基受體，在路易斯酸的作用下，偶聯獲得的三糖供體，三糖供體與四糖受體在路易斯酸的作用下偶聯獲得七糖，脫除所有保護基后獲得β?(1→6)支鏈β?(1→3)主鏈的香菇七糖。

技術領域

本發明涉及具有生物活性的、特別是可用作抗腫瘤藥的香菇多糖核心片段β-(1→6)支鏈β-(1→3)主鏈的七糖的合成方法。

背景技術

現代研究表明，許多菌類多糖都具有抗腫瘤效果，如靈芝多糖、香菇多糖、灰花樹多糖等。進一步研究發現，多糖的抗腫瘤活性主要是通過人體的免疫系統起作用而不是直接抑制腫瘤細胞的生長,所以多糖抗腫瘤藥物要比其它抗腫瘤藥物對人體毒副作用小的多。這些具有生物活性的多糖的共同結構特征是含有β-(1→6)支鏈β-(1→3)主鏈的葡聚寡糖。這些多糖多來源于Lentinus edodes(香菇)的lentinan 香菇多糖。然而像大多數天然提取的多糖一樣,lentinan(香菇多糖)不能獲得很高的純度,而且分子量常常不確定,因而大大影響了它在臨床上的應用。

香菇多糖具有免疫調節活性、抗腫瘤活性、抗氧化活性、抗病毒活性。目前對香菇多糖抗腫瘤作用研究較多。香菇多糖中起關鍵作用的活性部位是它的規整的葡萄糖七糖重復單元,它的主鏈為1-3β連接，并帶有兩個1-6β連接側鏈，這個七糖結構確定、溶解度好，能成為抗腫瘤新藥。目前已有報道對合成的活性片段已進行初步的活性測試：在0.5及1毫克/公斤的劑量下與環磷酰胺(50毫克/公斤)并用,發現有明顯的減毒增效作用，而在5毫克/公斤的劑量下，能抑制U14瘤的44％而無副作用，其效能優于國產香菇多糖。在同樣條件下。70毫克/公斤的環磷酰胺能抑制U14瘤的59％，但大量正常細胞被殺死。這說明香菇寡糖是極有希望的抗腫瘤新藥。由于抗腫瘤寡糖是天然可食用產品的組成部分，毒副作用小，可克服多糖由結構變異、分子量不定引起的療效不穩定、不確定的缺點，因而功能清楚、結構確定。

發明內容

本發明解決的技術問題是：本發明對香菇七糖的合成路線進行了改進，提出一種香菇多糖核心片段β-(1→6)支鏈β-(1→3)主鏈的七糖合成方法，該七糖具有生物活性的、特別是可用作抗腫瘤藥作用，本發明的合成方法路線極簡、操作方便、高效，通過此化學法獲得的香菇七糖純度高，產率高，品質可控。該方法反應成本低，該方法能夠反應完全，產率高，只具有少量普通雜質，便于產品的后續精制。

為了解決上述技術問題，本發明提出的技術方案是：一種香菇多糖核心片段β-(1→6)支鏈β-(1→3)主鏈的七糖的合成方法，首先合成三糖供體與四糖受體，然后將糖基供體與糖基受體偶聯，獲得七糖，再脫去所有保護基，得到目標產物；

所述的四糖受體的制備方式為：以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯1為糖基供體、1,2-5,6-二-O-異亞丙基葡萄糖2為糖基受體，在TMSOTf的作用下偶聯獲得二糖3，脫去所有乙酰基，得到二糖受體4，再以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯1、2,4,6- 三-O-乙酰基-四O-芐基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯5為糖基供體，在 TMSOTf的作用下偶聯獲得四糖6，脫去芐基，得到四糖受體7，如下式所示：

Bn為C₆H₅CH₂-；Ac為CH₃CO-；

所述的三糖供體的制備方式為：以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亞胺酯1為糖基供體，苯硫葡萄糖8為糖基受體，在TMSOTf的作用下，偶聯獲得的三糖供體9，如下式所示：