[發明專利]星型β-抗菌糖肽、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 202210076643.9
• 申請日: 2022-01-21
• 公開（公告）號: CN116515102A
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 司張勇;朱瀟
• 申請（專利權）人: 蘇州萬維生命科學技術有限公司
• 主分類號: C08G69/22
• 分類號: C08G69/22;C08G69/16;A61K38/08;A61K45/00;A61P31/04
• 代理公司: 南京利豐知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32256
• 代理人: 王鋒

本申請公開了一種星型β?抗菌糖肽、其制備方法及應用。所述星型β?抗菌糖肽具有通式(I)所示結構：該通式(I)中各取代基與說明書中的定義相同。所述星型β?抗菌糖肽或其可藥用的鹽具有良好的生物相容性和抗菌性能，以及低的細胞毒性，并可以與不同抗生素聯合使用，從而恢復和增強抗生素的殺菌效果。

技術領域

本申請具體涉及一種星型β-抗菌糖肽、其制備方法及在醫藥上的應用，屬于醫藥領域。

背景技術

抗生素的發現和應用對于現代醫學的發展起到了極大地推動作用。然而在過去幾十年的抗生素治療中，細菌不可避免的要選擇逃生突變來產生對抗生素的耐藥性。碳青霉烯類抗生素是目前難治的革蘭氏陰性菌感染的最后一種有效抗生素。然而碳青霉烯類藥物在醫院的大量使用促進了耐碳青霉烯革蘭氏陰性菌的快速出現和傳播。同時，盡管人們做出了各種努力去開發新型抗生素，但是新的抗生素的發現幾乎陷入了停滯狀態，在過去五十年都沒有一種新的類型的可以殺死革蘭氏陰性菌的抗生素被發現。

在諸多原因中，最主要的挑戰在于革蘭氏陰性菌具有低穿透性外膜和高效外排泵系統，其中低穿透性的外膜可以阻礙藥物分子進入到細菌內部靶點，同時其高效的外排泵系統可以把進到細菌內部靶點的抗生素排到細菌體外。這兩個過程極大地限制了抗生素在其藥物靶點的濃度積累，從而導致抗生素失去效果。現在耐碳青霉烯類的革蘭氏陰性菌已經被世界衛生組織列為急需尋找新的抗生素或者新的治療方法的一類細菌。

天然抗菌肽的發現極大地激發了人們對這類抗菌藥物的廣泛研究，以期將其轉化為臨床應用。因為它們具有快速廣譜抗菌效力和耐藥頻率低的優點。盡管最初的實驗結果令人興奮，有超過三千多種抗菌肽被發現，但是天然抗菌肽從研究發現到轉化為臨床應用的成功案例有限，目前為止只有五種天然抗菌肽被批準用于臨床應用，包括乳鏈菌肽、短桿菌肽、多粘菌素、達托霉素和蜂毒肽。在各種原因中，主要缺點在于它們的細胞毒性、在體內不穩定，容易被蛋白吸附和高生產成本。

與天然的阿爾法多肽相比，貝塔多肽在主鏈上多了一個額外的亞甲基。這賦予貝塔多肽更大的分子鏈的靈活性，允許形成不同類型的二級結構以表現出兩親構象，這是有助于抗菌肽抗菌活性的關鍵要素之一。貝塔多肽的另一個突出特點是它們對蛋白酶裂解的抵抗力，從而提高了體內穩定性。這些特性使貝塔多肽作為候選抗菌劑更具有吸引力。但現有的貝塔多肽的抗菌性能、生物相容性等仍有待進一步提升。

發明內容

本申請的主要目的在于提供一種星型β-抗菌糖肽、其制備方法及在醫藥上的應用，以克服現有技術的不足。

為實現前述發明目的，本申請采用的技術方案包括：

本申請的第一個方面提供了一種通式(I)所示的化合物：

其中，Core為具有環狀基團的結構單元；

R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、鹵素、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C2-C20烯基、取代或未取代的C2-C20炔基、取代或未取代的C3-C20脂環基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C7-C30烷基-芳基、取代或未取代的C3-C20雜環、取代或未取代的C4-C30烷基-雜環、取代或未取代的C5-C15雜芳基、C1-C20羥烷基、氰基、氨基、胍基、硝基或者羥基；

n為0～6，m為3～100，x、y為1～50。

本申請的第二個方面提供了一種星型β-抗菌糖肽，其外層為螺旋結構的糖肽嵌段，內層為帶正電荷的聚二甲基氨基貝塔內酰胺嵌段。該星型β-抗菌糖肽的結構如通式(I)所示。

本申請的第三個方面提供了一種制備通式(I)所示化合物的方法，所述方法包括：