[發明專利]一種基于流動相的高效生產埃索美拉唑鈉的方法

在審

• 申請號: 202210072823.X
• 申請日: 2022-01-21
• 公開（公告）號: CN114524801A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 朱磊;張瑤瑤;李博解;曾藝;楊三明;陳舒晗;張澤浪;趙雪
• 申請（專利權）人: 湖北工程學院;湖北美林藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;B01J31/22;B01J31/06;C08B37/08
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 陳熙

本發明公開了一種基于流動相的高效生產埃索美拉唑鈉的方法，該方法主要包括以下步驟：S1、制備出殼聚糖負載手性離子液體鈦催化劑，將該催化劑填充到微通道反應器中；S2、兩種原料奧美拉唑硫醚以及質量分數為30wt.％的雙氧水溶液按比例持續注入微通道反應器中持續進行氧化反應；S3、產物經微通道后，獲得高產率、高對映選擇性的手性(S)?奧美拉唑藥物；S4、收集產物，溶于有機溶劑，采用氫氧化鈉堿化，得到埃索美拉唑鈉粗品；S5、活性炭除雜，純化，得到精品埃索美拉唑鈉。該法實現了在室溫、綠化環保條件下制備得到埃索美拉唑鈉精品，而且埃索美拉唑鈉產率可高達98.5％，對映選擇性高達99％，催化劑可循環使用多次。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種基于流動相的高效生產埃索美拉唑鈉的方法。

背景技術

胃潰瘍是一種臨床上發病率和復發率均較高的慢性消化系統疾病，可引發胃穿孔、胃出血、癌變等并發癥。質子泵抑制劑是目前治療消化性胃潰瘍最先進的一類藥物，目前國內市面上的質子泵抑制劑中，埃索美拉唑鈉應用最為廣泛，具有起效快、作用強、更持久等優點。奧美拉唑是R型和S型兩種光學異構體1:1的混合物，其S旋光異構體，即是埃索美拉唑。

目前制備埃索美拉唑鈉的方法主要分為包結拆分法(CN-01087739)和不對稱氧化法。包結拆分法主要是從制備的奧美拉唑中經包結拆分，或經模擬移動床色譜拆分得到埃索美拉唑，該方法不發生化學反應，僅通過分子間作用力形成，容易過柱，溶劑交換等方式達到分離的目的。但是，過柱方法限制了制備埃索美拉唑鈉的產量，限制了其工業生產效益。另一種方法為不對稱催化氧化法(如WO9602535，WO03/089408)，再與氫氧化鈉溶液成鹽制備，其關鍵在于制備出成本低、性能優異的催化劑，經過不對稱催化獲得手性單一S-奧美拉唑，并采用各種表征手段確定產物構型及純度。目前這種方法也有著明顯的缺陷：1)手性配體使用量太大，甚至達到了化學劑量；2)采用較為昂貴的過氧化枯烯(CHP)；3)需要大量的特殊有機堿：二異丙基乙基胺，這增加了成本和操作復雜性。

將選擇性氧化劑過氧化枯烯(CHP)更換成雙氧水、間氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)，過氧化鈉等，其反應液的Ee值明顯降低(Ee是對映體選擇性)，達不到選擇性氧化成(S)-型異構體的目的，目前報道較多的常規合成方法，具體的路線如下：

如果將選擇氧化后制備得到的埃索美拉唑游離堿粗產品直接用于制備出埃索美拉唑鈉，按照本工藝方法，異構體在2％左右，純度僅93％，當選用混合溶劑甲醇和異丙醚再精制，發現收率也不高，同時工藝不穩定，異構體時而除得掉，時而不能除掉，常規制備埃索美拉唑鈉鹽的方法雖然路線短，但實際放大操作收率低，難以對成品質量穩定性作保障，專利CN103044402B選用過氧化氫異丙苯進行手性氧化反應。手性氧化反應收率不超過85％，還使用了強氧化劑二異丙基胺，有一定毒性。

專利CN1810803B報道了在有機溶劑中使用手性雙齒配體、四異丙氧鈦(Ti(OⁱPr)₄)、奧美拉咪唑硫醚、氧化劑(TBHP：叔丁基過氧化氫、CHP)反應，可得到奧美拉咪唑。該反應路徑雖然不用加有機堿，但需要使用較貴的有機氧化劑、特殊配體。

現有專利報道中埃索美拉唑鈉的制備方法通過一次性投料，完成一次生產，具有生產不連續、效率低等問題，制約了公司生產效益。

發明內容

本發明的目的在于克服上述技術不足，提供一種基于流動相的高效生產埃索美拉唑鈉的方法，解決現有技術中制備埃索美拉唑鈉產量的技術問題。

為達到上述技術目的，本發明的技術方案提供一種基于流動相的高效生產埃索美拉唑鈉的方法，包括以下步驟：

一種基于流動相的高效生產埃索美拉唑鈉的方法，包括以下步驟：

S1、將殼聚糖負載手性離子液體鈦催化劑填充到微通道反應器中；