[發(fā)明專利]一種手性氮取代四氫喹喔啉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210068649.1
• 申請(qǐng)日: 2022-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114478405B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李光勛;唐卓;黃金
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所
• 主分類號(hào): C07D241/42
• 分類號(hào): C07D241/42;C07D409/04;C07D405/04
• 代理公司: 成都坤倫厚樸專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51247
• 代理人: 馬紅彥

本發(fā)明公開(kāi)了一類手性氮取代四氫喹喔啉類化合物的制備方法，特征是手性磷酸催化下，式1類化合物和式II類，式III類化合物通過(guò)一鍋反應(yīng)：其中R¹為甲基、異丙基、丙基、正己基、烯丙基、環(huán)己基、苯基；R⁶為氫；R⁷為甲基、2?呋喃基、2?噻吩基、苯基、取代苯基，取代苯基取代基為氟、氯、溴、三氟甲氧基、甲氧基；R²、R³、R⁴、R⁵為甲基、甲氧基、鹵素或氫；R⁸為乙基。得到具有IV結(jié)構(gòu)式的化合物。采用本發(fā)明方法易制得高光學(xué)純度(ee值99％)的手性氮取代四氫喹喔啉類化合物。本發(fā)明為相關(guān)生物活性分子的合成與篩選、相關(guān)藥物的制備提供經(jīng)濟(jì)可行的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成方向氮雜環(huán)類化合物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及手性氮取代四氫喹喔啉類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

1,2,3,4-四氫喹喔啉及其衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物,具有廣泛的生理和藥理活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。特別是氮取代手性四氫喹喔啉類化合物，具有較為廣泛的生物學(xué)活性，如前列腺D2受體激動(dòng)劑(Torisu,K.；Kobayashi,K.；Iwahashi,M.；Nakai,Y.；Onoda,T.；Nagase,T.；Sugimoto,I.；Okada,Y.；Matsumoto,R.；Nanbu,F.；Ohuchida,S.；Nakai,H.；Toda,M.,Bioorg.Med.Chem.2004,12,5361-5378)，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑(Sikorski,J.A.,J.Med.Chem.2006,49,1-22)，溴結(jié)構(gòu)域(BD2)選擇性抑制劑(Law,R.P.；Atkinson,S.J.；Bamborough,P.；Chung,C.-w.；Demont,E.H.；Gordon,L.J.；Lindon,M.；Prinjha,R.K.；Watson,A.J.B.；Hirst,D.J.,J.Med.Chem.2018,61,4317-4334)。下面是部分氮取代手性四氫喹喔啉類生物學(xué)活性化合物實(shí)例：

目前，該類化合物的合成方法已有諸多報(bào)道，但是基本上都是先合成相應(yīng)的喹喔啉類分子后，再通過(guò)還原得到相應(yīng)的四氫喹喔啉，最后再烷基化得到氮取代四氫喹喔啉產(chǎn)物。該類方法的缺點(diǎn)是合成路線長(zhǎng)，反應(yīng)選擇性差，特別是最后給氮選擇性上取代基較難控制。另外，欲獲得光學(xué)純的氮取代四氫喹喔啉類，通常需要經(jīng)過(guò)消旋體的拆分，過(guò)程繁瑣且不經(jīng)濟(jì)環(huán)保。因此，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單、易得的合成手性氮取代四氫喹喔啉的制備方法是非常有必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類手性氮取代四氫喹喔啉的制備方法，通過(guò)簡(jiǎn)單、易得的原料經(jīng)過(guò)選擇性環(huán)化、不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化，一鍋反應(yīng)實(shí)現(xiàn)手性氮取代四氫喹喔啉類化合物的制備，從而克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷。

本發(fā)明的手性氮取代四氫喹喔啉類化合物的制備方法，其特征在于：采取一鍋法，具體操作步驟如下：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)環(huán)境下，以氮取代鄰苯二胺類化合物即式I類化合物作為底物，與α-羥基酮類化合物即式II類化合物按摩爾比1:1～1:2，以及按式I類化合物0.05～0.15倍當(dāng)量的酸催化劑，加入到有機(jī)溶劑中，在110℃進(jìn)行反應(yīng)2小時(shí)，薄層色譜點(diǎn)板確定反應(yīng)終點(diǎn)；

再在原反應(yīng)體系中加入按式I類化合物1～2倍當(dāng)量的式III類化合物，50～90℃反應(yīng)12～24小時(shí)，薄層色譜點(diǎn)板確定反應(yīng)終點(diǎn)，然后經(jīng)過(guò)柱層析即得到相應(yīng)的式IV類化合物：