[發明專利]一種用于合成新型氘代氰基類化合物的中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210065127.6
• 申請日: 2022-01-20
• 公開（公告）號: CN114956934A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 黃才古;徐天祥;曾維霖
• 申請（專利權）人: 廣州谷森制藥有限公司
• 主分類號: C07B59/00
• 分類號: C07B59/00;C07D207/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種采用硼氘還原劑制備氘代醫藥中間體D的方法，反應線路條件溫和，收率和氘豐度高，后處理方便，更適合工業化生產。本發明可以高質量的制備得到氘代醫藥中間體D，收率可達到85％以上，并且產品氘豐度最優可達99％。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種氘代醫藥中間體D的合成方法。

背景技術

新型氘代氰基類化合物是由上海谷森醫藥有限公司獨自研發的一種小分子 3CL蛋白酶抑制劑，通過抑制主蛋白酶，可防止病毒將長蛋白鏈切割成其自我復制所需的部分，其結構為：體外實驗證實，其具有較好的抗SARS-CoV-2活性，能有效抑制病毒的復制，該化合物在病毒抑菌活性相當的基礎上，實現了比其他口服抗新冠藥更優的藥動學特征，目前，上海谷森醫藥有限公司已經準備進行臨床試驗用于治療新冠病毒病患，一旦獲得成功，市場前景非常巨大。而且，上海谷森醫藥有限公司針對上述新型氘代氰基類化合物申請了發明專利(申請號CN202111234708X)。

而氘代醫藥中間體D是合成上述新型氘代氰基類化合物的關鍵中間體，其制備工藝的優劣也將對終產品的質量及成本造成較大影響，氘代醫藥中間體D 的通式化合物為：

盡管申請人在先專利CN202111234708X報道了相同氘代醫藥中間體及其合成路線，即以化合物B為起始原料，在硼氘化鈉和氯化鈷的存在下，先經中間體態C，然后環合得到D。路線如下所示：

除此之外，申請人沒有發現有其他文獻報道以化合物B為起始原料制備中間體D。

但以上路線氘代產物與非氘代產物難以分離，導致氘豐度較低，收率低，成本高，不適合放大生產，因生產需要，需在此路線基礎上進行優化。

發明內容

基于此，本發明提供了一種氘代醫藥中間體D的制備方法，本發明的制備工藝路線簡單、成本低廉、收率高、氘豐度高、適合工業化生產。

具體技術方案如下：

一種氘代醫藥中間體D的合成方法，包括以下步驟：

在溶劑中，化合物B在路易斯酸和硼氘還原劑下得到中間體D；

合成路線如下：

其中，R1和R3為烷基，R2為保護基團。

在一些實施例中，R₁、R₃優選為甲基、乙基、異丙基其中任意一種；R₂優選為芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基、三甲基硅乙氧基羰基、對甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、芐基、4-甲氧基芐基、三甲基硅基乙氧基中的任意一種。

在一些實施例中，反應溶劑選自氘代溶劑、非氘代溶劑或者氘代溶劑與非氘代溶劑的組合。

優選地，所述非氘代溶劑選自酯類、烴類、醚類、苯類中的至少一種。優選THF、2-甲基THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯中的至少一種。

此外，本申請發現選擇氘代溶劑能夠提高產物的氘豐度，在一些實施例中，所述氘代溶劑選自重水、氘代醇類、氘代酯類、氘代烴類、氘代醚類中的至少一種，優選重水、氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代異丙醇-d1和氘代異丙醇-d8中的至少一種。

在一些實施例中，所述硼氘還原劑選自硼氘化鈉(NaBD₄)、硼氘化鋰 (LiBD₄)、硼氘化鉀(KBD₄)、氘代硼烷、醋酸硼氘化鈉[Na(AcO)₃BD]、氰基硼氘化鈉(NaCNBD₃)中的至少一種。