[發明專利]糖尿病腎病藥物艾莎利酮的制備方法

在審

• 申請號: 202210062059.8
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114456098A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 周宇涵;廖蘋;曲景平
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 張欽

本發明屬于化合物制備領域，公開了糖尿病腎病藥物艾莎利酮的制備方法。以2?丁烯酸酯和對甲基苯磺酰甲基異腈為原料合成糖尿病腎病藥物艾莎利酮Esaxerenone的方法，本發明提供的制備方法原料價廉易得，條件比較溫和，合成路線相對簡短，為合成糖尿病腎病藥物艾莎利酮Esaxerenone提供了一種方便、有效的途徑。

技術領域

本發明屬于化合物制備領域，本發明涉及糖尿病腎病藥物艾莎利酮(Esaxerenone)的制備方法。

背景技術

糖尿病腎病是糖尿病的一種并發癥，大部分糖尿病發展到后期都會變成糖尿病腎病和腎小球炎癥。鹽皮質激素受體(MR)的激活可能會導致多種心血管疾病，臨床實驗表明，選擇性阻滯MR的激活可以治療高血壓、心力衰竭和慢性腎臟疾病，包括糖尿病腎病都有良好的治療效果。最新發現的新一代鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)都是非甾體構型，其中典型的結構是Apararenone，Esaxerenone和Finerenone這三種化合物，其中Esaxerenone(艾莎利酮)的選擇性最好，可以減少相關副作用，具有較好的市場前景。但是目前已報道的艾莎利酮的合成方法較少，主要以2-三氟甲基苯丙酮為起始原料，價格較貴，成本較高，不利于工業化生產(US2008234270A1、US2011301128A1、CN 106916092A、CN 105164105A、CN105473552A)。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種糖尿病腎病藥物艾莎利酮Esaxerenone的制備方法，本發明的目的是提供一種原料便宜易得、合成方法簡單、合成路線簡短的合成路線。

本發明的上述目的是通過以下技術方案實現的：

一種糖尿病腎病藥物Esaxerenone的制備方法，以2-丁烯酸酯(結構式如化合物1所示)和對甲基苯磺酰甲基異腈(結構式如化合物2所示)為原料合成糖尿病腎病藥物Esaxerenone的方法，制備過程如下反應式所示：

其中，R選自C4以下的烷基，優選甲基、乙基。

包括如下步驟：

(1)環化：以化學式1所示化合物2-丁烯酸酯和化學式2所示化合物對甲基苯磺酰甲基異腈為原料，在堿的作用下，在溶劑中反應合成化學式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(2)溴化：化學式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯，在溴化劑作用下，在溶劑中反應得化學式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(3)偶聯：化學式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在鈀催化劑和堿的作用下與2-三氟甲基苯硼酸反應，在溶劑中反應合成化學式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(4)羥乙基化：化學式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯為原料，在堿、相轉移催化劑作用下與2-溴乙醇反應，在溶劑中反應得到化學式(RS)-6所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(5)水解：化學式(RS)-6所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，在堿的作用下，在溶劑中發生水解反應，酸化后生成化學式(RS)-7所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；

(6)拆分：化學式(RS)-7所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在奎寧作用下拆分對映異構體，在溶劑中反應得到化學式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；