[發(fā)明專利]糖尿病腎病藥物艾莎利酮的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210062059.8 | 申請日： | 2022-01-19 |
| 公開（公告）號： | CN114456098A | 公開（公告）日： | 2022-05-10 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 周宇涵;廖蘋;曲景平 | 申請（專利權(quán)）人： | 大連理工大學(xué) |
| 主分類號： | C07D207/34 | 分類號： | C07D207/34;A61P3/10;A61P13/12 |
| 代理公司： | 大連智高專利事務(wù)所(特殊普通合伙) 21235 | 代理人： | 張欽 |
| 地址： | 116024 遼*** | 國省代碼： | 遼寧;21 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 糖尿病腎病 藥物 艾莎利酮 制備 方法 | ||
本發(fā)明屬于化合物制備領(lǐng)域，公開了糖尿病腎病藥物艾莎利酮的制備方法。以2?丁烯酸酯和對甲基苯磺酰甲基異腈為原料合成糖尿病腎病藥物艾莎利酮Esaxerenone的方法，本發(fā)明提供的制備方法原料價(jià)廉易得，條件比較溫和，合成路線相對簡短，為合成糖尿病腎病藥物艾莎利酮Esaxerenone提供了一種方便、有效的途徑。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化合物制備領(lǐng)域，本發(fā)明涉及糖尿病腎病藥物艾莎利酮(Esaxerenone)的制備方法。
背景技術(shù)
糖尿病腎病是糖尿病的一種并發(fā)癥，大部分糖尿病發(fā)展到后期都會變成糖尿病腎病和腎小球炎癥。鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的激活可能會導(dǎo)致多種心血管疾病，臨床實(shí)驗(yàn)表明，選擇性阻滯MR的激活可以治療高血壓、心力衰竭和慢性腎臟疾病，包括糖尿病腎病都有良好的治療效果。最新發(fā)現(xiàn)的新一代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)都是非甾體構(gòu)型，其中典型的結(jié)構(gòu)是Apararenone，Esaxerenone和Finerenone這三種化合物，其中Esaxerenone(艾莎利酮)的選擇性最好，可以減少相關(guān)副作用，具有較好的市場前景。但是目前已報(bào)道的艾莎利酮的合成方法較少，主要以2-三氟甲基苯丙酮為起始原料，價(jià)格較貴，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)(US2008234270A1、US2011301128A1、CN 106916092A、CN 105164105A、CN105473552A)。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種糖尿病腎病藥物艾莎利酮Esaxerenone的制備方法，本發(fā)明的目的是提供一種原料便宜易得、合成方法簡單、合成路線簡短的合成路線。
本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種糖尿病腎病藥物Esaxerenone的制備方法，以2-丁烯酸酯(結(jié)構(gòu)式如化合物1所示)和對甲基苯磺酰甲基異腈(結(jié)構(gòu)式如化合物2所示)為原料合成糖尿病腎病藥物Esaxerenone的方法，制備過程如下反應(yīng)式所示：
其中，R選自C4以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基。
包括如下步驟：
(1)環(huán)化：以化學(xué)式1所示化合物2-丁烯酸酯和化學(xué)式2所示化合物對甲基苯磺酰甲基異腈為原料，在堿的作用下，在溶劑中反應(yīng)合成化學(xué)式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(2)溴化：化學(xué)式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯，在溴化劑作用下，在溶劑中反應(yīng)得化學(xué)式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(3)偶聯(lián)：化學(xué)式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在鈀催化劑和堿的作用下與2-三氟甲基苯硼酸反應(yīng)，在溶劑中反應(yīng)合成化學(xué)式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(4)羥乙基化：化學(xué)式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯為原料，在堿、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與2-溴乙醇反應(yīng)，在溶劑中反應(yīng)得到化學(xué)式(RS)-6所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；
(5)水解：化學(xué)式(RS)-6所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，在堿的作用下，在溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，酸化后生成化學(xué)式(RS)-7所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(6)拆分：化學(xué)式(RS)-7所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在奎寧作用下拆分對映異構(gòu)體，在溶劑中反應(yīng)得到化學(xué)式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
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