[發明專利]糖尿病腎病藥物艾莎利酮的制備方法

在審

• 申請號: 202210062059.8
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114456098A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 周宇涵;廖蘋;曲景平
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 張欽

1.一種糖尿病腎病藥物Esaxerenone的制備方法，其特征是，以2-丁烯酸酯(結構式如化合物1所示)和對甲基苯磺酰甲基異腈(結構式如化合物2所示)為原料合成糖尿病腎病藥物Esaxerenone的方法，制備過程如下反應式所示：

其中，R選自C4以下的烷基，優選甲基、乙基。

包括如下步驟：

(1)環化：以化學式1所示化合物2-丁烯酸酯和化學式2所示化合物對甲基苯磺酰甲基異腈為原料，在堿的作用下，在溶劑中反應合成化學式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(2)溴化：化學式3所示化合物4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯，在溴化劑作用下，在溶劑中反應得化學式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(3)偶聯：化學式4所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在鈀催化劑和堿的作用下與2-三氟甲基苯硼酸反應，在溶劑中反應合成化學式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(4)羥乙基化：化學式5所示化合物4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸酯為原料，在堿、相轉移催化劑作用下與2-溴乙醇反應，在溶劑中反應得到化學式(RS)-6所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；

(5)水解：化學式(RS)-6所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，在堿的作用下，在溶劑中發生水解反應，酸化后生成化學式(RS)-7所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；

(6)拆分：化學式(RS)-7所示化合物1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在奎寧作用下拆分對映異構體，在溶劑中反應得到化學式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；

(7)縮合：化學式(S)-7所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸在酰胺縮合劑和堿作用下，在溶劑中與4-甲硫基苯胺反應，合成化學式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

(8)氧化：化學式(S)-8所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺經氧化劑氧化作用以后，在溶劑中反應合成化學式(S)-9所示化合物(S)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。

2.如權利要求1所述的糖尿病腎病藥物Esaxerenone的制備方法，其特征是，R為甲基或乙基，在所述的步驟(1)環化反應中，所用的溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二氧六環、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的任一種或任兩種溶劑的混合物，優選四氫呋喃、乙腈和二氧六環的混合物；所用的堿選自氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲酸鈉中的任一種，優選氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的任一種；反應溫度為0℃-25℃；反應時間為16-24h。

3.如權利要求1所述的糖尿病腎病藥物Esaxerenone的制備方法，其特征是，R為甲基或乙基，在所述的步驟(2)溴化反應中，所用的溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二氧六環、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲醇、甲基叔丁基醚中的任一種，優選四氫呋喃、乙腈、二氧六環、二氯乙烷中的任一種；所用的溴化劑優選NBS，溴化劑的用量相當于化合物3物質的量的0.8-1.0倍；反應溫度為-78℃-0℃，反應溫度優選-5-0℃；反應時間為18-36h，反應時間優選24-36h。