[發明專利]一種重酒石酸間羥胺的制備方法

在審

• 申請號: 202210061753.8
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114478273A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 李堃
• 申請（專利權）人: 漢瑞藥業（荊門）有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C213/08;C07C215/60;C07C217/60;C07C51/41;C07C59/255;C07C259/06;C07C221/00;C07C225/16;C07B53/00
• 代理公司: 武漢凌達知識產權事務所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 劉念濤

1.一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于：包括以下步驟

S1，取結構式為的化合物1在溶劑中與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應，反應過程中加入堿，得到結構式為的化合物2；

S2，將化合物2與結構式為的化合物3在溶劑中通過格氏反應得到結構式為的化合物4；

S3，將化合物4加入到溶劑中與異丙醇鋁反應得到結構式為的化合物5；

S4，將化合物5放入溶劑中，加入鈀類催化劑，通入氫氣脫芐基得到間羥胺，再加入酒石酸，攪拌過濾得到重酒石酸間羥胺。

2.根據權利要求1所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為DCM、THF、MTBE、甲醇、異丙醇、甲苯、二氧六環中的一種。

3.根據權利要求2所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的堿為三乙胺、DBU、DIPEA中的一種。

4.根據權利要求3所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的鈀類催化劑為鈀碳、氫氧化鈀碳中的一種。

5.根據權利要求2或3或4所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟S1具體為：

向反應瓶中放入DCM，加入化合物1攪拌降溫至0～10℃，然后滴加入液體三乙胺，加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，保溫到0～10℃，攪拌4h；

TLC中控反應完畢后滴加鹽酸溶液調節pH為1，然后攪拌，靜置分層；

收集下層有機相，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾收集濾液濃縮，得到粗品拌樣后柱層析純化，得到淡黃色的固體化合物2。

6.根據權利要求5所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟S2具體為：

向反應瓶中放入THF，加入化合物2然后攪拌；

攪拌降溫至0～10℃，滴加化合物3的THF溶液，升溫到20～30℃，攪拌4h；

TLC中控反應完畢，降溫至0～10℃，滴加稀鹽酸調節pH至1，進行攪拌然后靜置分層；

上層有機層收集起來，下層水相用MTBE萃取，合并所有有機層，用飽和實驗室洗滌；

加入無水硫酸鈉干燥過濾，濾液濃縮得到粗品，拌樣后柱層析純化，得到白色的固體化合物4。

7.根據權利要求6所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟S3具體為：

向反應瓶中依次放入異丙醇和化合物4，再加入異丙醇鋁，升溫到70～80℃，攪拌4h；

TLC中控反應完畢，降溫到20～30℃，加入鹽酸中，用MTBE萃取兩次；

合并所有有機相，用無水硫酸鈉干燥過濾，濾液濃縮得到淡黃色的固體化合物5。

8.根據權利要求7所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟S4具體為：

向反應瓶中依次加入化合物5、甲醇和鈀碳，氫氣置換三次，攪拌加熱到40～50℃，通入氫氣攪拌4h；

TLC中控反應完畢，將反應液過濾，向濾液中滴加L-酒石酸的甲醇溶液，加熱至50～60℃，攪拌2h；

將反應降溫至10～20℃，攪拌2h，過濾收集濾餅，真空干燥得白色固體重酒石酸間羥胺。