[發(fā)明專利]一種重酒石酸間羥胺的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210061753.8
• 申請(qǐng)日: 2022-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN114478273A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李堃
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 漢瑞藥業(yè)（荊門）有限公司
• 主分類號(hào): C07C213/00
• 分類號(hào): C07C213/00;C07C213/08;C07C215/60;C07C217/60;C07C51/41;C07C59/255;C07C259/06;C07C221/00;C07C225/16;C07B53/00
• 代理公司: 武漢凌達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 劉念濤

本發(fā)明公開了一種重酒石酸間羥胺的制備方法，按照先后順序包括以下步驟：將化合物1與N,O?二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)得到化合物2，在反應(yīng)的過程中加入堿；將上述步驟得到的化合物2與化合物3反應(yīng)得到化合物4；將上述步驟得到的化合物4與異丙醇鋁反應(yīng)得到化合物5；將上述步驟得到的化合物5加入溶劑中，加入金屬催化劑，通入氫氣脫芐基得到間羥胺，再加入酒石酸，攪拌過濾得到重酒石酸間羥胺。本發(fā)明路線短，使用異丙醇鋁進(jìn)行不對(duì)稱還原，手性選擇性好，避免拆分異構(gòu)體，節(jié)約成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種重酒石酸間羥胺的制備方法。

背景技術(shù)

重酒石酸間羥胺(Metaraminol Bitartrate)是間羥胺的重酒石酸鹽，是美國Fresenius Kabi公司研發(fā)的一種α腎上腺素受體激動(dòng)藥，主要作用于α受體，適用于休克早期的治療，防止椎管內(nèi)阻滯麻醉時(shí)發(fā)生的急性低血壓。

CN103739504報(bào)道了一種如下重酒石酸間羥胺的合成方法：

該路線使用到硝基乙烷屬于易燃易爆品，比較危險(xiǎn)，不適于生產(chǎn)放大。且該路線沒有手性選擇性，手性拆分成本很大。

CN107311875A報(bào)道了另一種重酒石酸間羥胺的合成方法：

該路線步驟長，且該路線同樣沒有手性選擇性，手性拆分成本很大。

由以上綜述可見，目前就重酒石酸間羥胺的合成策略都存在沒有手性選擇性，手性拆分成本高的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種重酒石酸間羥胺的制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種重酒石酸間羥胺的制備方法，按照先后順序包括以下步驟：

S1，取結(jié)構(gòu)式為的化合物1在溶劑中與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，在反應(yīng)的過程中加入堿，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物2；

S2，將上述步驟得到的化合物2與結(jié)構(gòu)式為的化合物3在溶劑中通過格氏反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式為的化合物4；

S3，將上述步驟得到的化合物4加入到溶劑中，與還原劑異丙醇鋁反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式為的化合物5；

S4，將上述步驟得到的化合物5加入溶劑中，加入鈀類催化劑，通入氫氣脫芐基得到間羥胺，再加入酒石酸，攪拌過濾得到重酒石酸間羥胺。

所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其溶劑為DCM、THF、MTBE、甲苯、二氧六環(huán)中的一種

所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其堿為常規(guī)的有機(jī)堿性試劑，如三乙胺，DBU，DIPEA等。

所述的一種重酒石酸間羥胺的制備方法，其鈀類催化劑為鈀碳，氫氧化鈀碳中的一種。

進(jìn)一步，所述的步驟S1具體為：向反應(yīng)瓶中加入100ml DCM，接著加入10 g化合物1，攪拌降溫至0～10℃，然后滴加入10g液體三乙胺，加入6g N,O- 二甲基羥胺鹽酸鹽，保溫到0～10℃，攪拌4h；TLC(薄層色譜法)中控反應(yīng)完畢后滴加300ml 1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH≈1，然后攪拌，靜置分層；收集下層有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾，收集濾液濃縮得到粗品，拌樣后柱層析純化，得到10g化合物2，收率80％，淡黃色的固體。