[發明專利]一種恩康唑的合成方法

在審

• 申請號: 202210061027.6
• 申請日: 2022-01-19
• 公開（公告）號: CN114409600A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 彭康洲;劉祥;韓暢;李碩;黃金斌
• 申請（專利權）人: 武漢回盛生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 文林強

本發明公開了一種恩康唑的合成方法，所述恩康唑的合成方法包括如下步驟：S1、以2?(溴甲基)咪唑、鎂和2，4?二氯苯甲醛為原料進行格氏反應，得到2?(2，4?二氯苯基)?1H?咪唑?1?乙醇；S2、以所述2?(2，4?二氯苯基)?1H?咪唑?1?乙醇和烯丙基氯為原料，進行親核取代反應，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品經重結晶后得到恩康唑成品；本發明的合成方法操作簡單、副反應少、收率較高(收率達到80％以上，純度達到98％以上)、操作安全系數高，并且物料廉價易購，能進行大規模工業生產應用。

技術領域

本發明屬于化學合成制備技術領域，具體涉及一種恩康唑的合成方法。

背景技術

恩康唑(Enilconazole,C₁₄H₁₄Cl₂N₂O)又名抑霉唑(Imazalil)，化學名為1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-烯丙氧基)乙基]-1H-咪唑，其是由Janssen Pharmaceutica N.V.(比利時)研制的一種咪唑類殺菌劑，對牛、馬、犬的皮膚真菌感染及水果、蔬菜等植物的真菌病害都有防治功效，因其具有高效、廣譜以及低毒的特點，因此，被廣泛使用。恩康唑分子量為297.2，其結構式如式(Ⅰ)所示：

目前報道的恩康唑的合成方法主要有以下幾種：

1)世界專利WO2000038521文獻中，公開了以2,4-二氯苯乙酮為原料，依次經過溴代、胺化、還原和醚化反應路線制得恩康唑，其反應路線如式(Ⅱ)所示：

但該工藝路線較長，且用到溴素、硼氫化鈉、氫化鈉等試劑，危險性較高。

2)世界專利WO2021034627、WO2008130616等文獻中，公開了以2,4-二氯苯甲醛為原料，將醛羰基轉化為環醚、再經過兩次親核取代反應得到目標產物，其反應路線如式(Ⅲ)所示：

3)中國專利CN108191765A、CN102399192A、CN105439956A、CN111039880A等文獻中，公開了以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙酮為原料，經過還原、咪唑和烯丙基氯取代得到產品，其反應路線如式(Ⅳ)所示：

4)中國專利CN104876873A文獻中，公開了以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙-1-醇直接和咪唑及烯丙基氯取代得到恩康唑粗品。

5)中國專利CN110437154A文獻中，公開了直接以2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯取代得到恩康唑粗品。

上述反應中存在反應路線較長、收率不高等問題。

有鑒于此，有必要提供一種新的恩康唑的合成工藝來解決上述技術問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種恩康唑的合成方法。解決現有技術中制備恩康唑的反應路線較長，收率不高等問題。

為解決現有技術中存在的上述問題，本發明是通過如下的技術方案來實現的：

一種恩康唑的合成方法，包括如下步驟：

S1、以2-(溴甲基)咪唑、鎂和2，4-二氯苯甲醛為原料進行格氏反應，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇；

S2、以所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯為原料，進行親核取代反應，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品經重結晶后得到恩康唑成品。

進一步地，步驟S1中，所述2，4-二氯苯甲醛、所述2-(溴甲基)咪唑和所述鎂的摩爾比為1：(1～1.2)：(1.1～1.2)。