[發明專利]基于超小分子H-dot納米載藥系統的肺癌診療一體化的靶向納米藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 202210055437.X
• 申請日: 2022-01-18
• 公開（公告）號: CN114344483A
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 尹曉然;崔學秀;姜鎬萬;崔亞男;程義凡
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/5377;A61K47/64;A61K49/00;A61P11/00;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 許佳

本發明公開了一種基于超小分子H?dot納米載藥系統的肺癌診療一體化的靶向納米藥物(Gef/H?dot)及其制備方法，屬于靶向納米藥物技術領域，制備方法包括以下步驟：將β?CD轉化為Ald?CD，將Ald?CD與EPL結合，形成CDPL，將CDPL與近紅外(NIR)熒光基團結合，再琥珀酰化，得到NIR熒光體?CDPL^±，并將其命名為H?dot，將H?dot與Gef靶向藥物復合，得到Gef/H?dot；是一種理想的多功能納米藥物，在進行實時NIR熒光圖像引導的分期檢測、手術干預和病理輔助方面具有無限潛力，還可以定向輸送抗腫瘤藥物(Gef)，實現高效的靶向治療，并減少治療相關不良反應。

技術領域

本發明涉及靶向納米藥物技術領域，特別是涉及一種基于超小分子H-dot納米載藥系統的肺癌診療一體化的靶向納米藥物及其制備方法。

背景技術

為了提高肺癌患者的生存率，人們開發了一種新的圍手術期治療策略，在手術切除前后采用多功能納米粒子治療(即新輔助治療/輔助治療)。這種圍手術期治療方式有助于控制微轉移，并且能夠降低手術切除的風險和難度。基于此，多功能納米藥物作為新一代的靶向治療方法而備受關注。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)作為治療EGFR突變型 NSCLC的標準方案已被廣泛應用于臨床，其開發引領了惡性肺腫瘤靶向治療的長足進展。吉非替尼(Gef，Gefitinib)屬于一代經典的EGFR-TKIs，通過靶向 ATP裂隙誘導細胞凋亡，阻止EGFR自體磷酸化的發生。與傳統化療相比，EGFR 突變的NSCLC患者在圍手術期接受Gef治療，其生存率有所提高。然而，大多數患者不可避免地在8至12個月內對Gef產生獲得性耐藥。同時，Gef可能導致間質性肺病(ILD)和急/慢性肝損傷等藥物相關不良反應，嚴重甚至致命。因此，為改善肺癌患者的預后，針對降低EGFR-TKIs不良發應的開展研究至關重要。

腫瘤切除不完整或手術切緣陽性會導致術后患者復發和轉移。盡管支氣管內超聲引導下的經支氣管針吸術(EBUS-TBNA)和正電子發射斷層掃描(PET)/ 計算機斷層掃描(CT)已被用于腫瘤術前評估。但是，對于術中肉眼難以辨別的腫瘤和/或淋巴結轉移(LNM)，難以快速準確定位并有效確定安全邊緣。因此，術中對腫瘤和淋巴結轉移的正確識別是完整切除的關鍵。針對復雜外科手術，迫切需要開發新的有效策略，使腫瘤得以精確識別。多種術中成像技術中，NIR實時熒光成像是新型安全有效的探測手段，近年來備受關注。

肺部表面積大，是適合工程化納米載體藥物輸送的靶器官。納米藥物能夠促進所載治療藥物在肺組織中的調節釋放，反之可以減少藥物劑量頻率，提高患者的依從性。因此，使用納米藥物對肺腫瘤進行腫瘤成像和治療，顯示出巨大的臨床應用潛力。然而，由于精確的納米藥物工程化需要考慮藥物形狀、流體動力學直徑、表面電荷、溶解度、穩定性、靈活性、組成和配方等因素，因此工程化納米藥物的進展仍然極具挑戰。這些因素可能會影響到藥物本身的藥代動力學、血清中的理化特性(如生物分布、目標結合、清除，以及最終療效和毒性等)。而尺寸和表面特征則是設計靶向腫瘤以及腫瘤微環境輸送藥物的納米載體的關鍵因素。理想的納米藥物應該能夠精確地靶向腫瘤，并且對正常組織比較安全，這通常需要它能夠快速排泄到體外和/或有效地降解為無毒代謝產物。

發明內容