[發(fā)明專利]一種二苯并二氮卓衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210053144.8
• 申請日: 2022-01-18
• 公開（公告）號: CN114349714B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸良秋;王寶成;熊芬婭;曲寶樂;肖文精
• 申請（專利權(quán)）人: 華中師范大學(xué)
• 主分類號: C07D243/38
• 分類號: C07D243/38;A61P35/00;A61K31/551
• 代理公司: 杭州宇信聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33401
• 代理人: 王健

本發(fā)明涉及一種二苯并二氮卓衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述二苯并二氮卓衍生物的合成方法簡單，且基于本發(fā)明的三氟甲基取代的二苯并二氮卓衍生物普遍具有抗癌活性，后續(xù)通過簡單的衍生反應(yīng)，就可以合成出一系列其他具有良好抗癌活性的苯二氮卓藥物分子。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二苯并二氮卓衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

苯二氮卓類化合物是1,4-苯二氮卓的衍生物，主要作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和大腦邊緣系統(tǒng)(包括杏仁核、海馬等)。腦內(nèi)有兩類神經(jīng)元可影響情緒反應(yīng)，并互相制約，去甲腎上腺素能神經(jīng)元增加焦慮反應(yīng)，而5-羥色胺能神經(jīng)元則抑制之。苯二氮卓類藥可增加腦內(nèi)5-羥色胺水平，并增強另一種抑制性遞質(zhì)—γ-氨基丁酸(GABA)的作用，GABA可抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)元的作用。本類藥物由于毒性小，臨床用途多，已逐漸替代巴比妥類藥，成為當前臨床應(yīng)用最廣的鎮(zhèn)靜催眠藥。

苯二氮卓類藥物具有鎮(zhèn)靜、安眠、抗焦慮、抗驚厥，以及松弛肌肉的作用。其是一大類藥物的總稱，代表藥物有地西泮，即廣為熟知的安定片，還有氟西泮、奧沙西泮、勞拉西泮等等，改善睡眠比較好的有氯硝西泮，這類藥物在藥物的作用方面有些許差異，小劑量時有良好的抗焦慮作用，如常用的勞拉西泮、奧沙西泮等等。鎮(zhèn)靜安眠作用在劑量增大時候會出現(xiàn)，常用的有地西泮、氯硝西泮，但藥物都有成癮的風(fēng)險，不建議長期服用。此外，苯二氮卓類藥物還是抗癲癇藥，癲癇患者可以長期服用，尤其對于癲癇持續(xù)狀態(tài)，地西泮是比較好的控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物，所以合成二氮卓類化合物尤為重要。

由于合成中環(huán)骨架需要克服不利的熵效應(yīng)以及焓效應(yīng)，這類藥物的直接合成一直是有機合成領(lǐng)域一大難點。因此，開發(fā)更多的苯二氮卓類衍生物及其高效的合成方法、制備具有藥物活性的苯二氮卓化合物及其同類衍生物成為眾多有機合成工作者的研究目標，現(xiàn)有技術(shù)中尚未有合成含有三氟甲基取代的苯二氮卓類化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題為：提供一種二苯并二氮卓衍生物及其制備方法，具有該結(jié)構(gòu)的二苯并二氮卓衍生物合成方法簡單，用以解決現(xiàn)有技術(shù)中二苯并二氮卓衍生物的制備困難的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供的具體解決方案包括如下步驟：

本發(fā)明的第一方面提供了一種二苯并二氮卓衍生物，所述二苯并二氮卓衍生物的結(jié)構(gòu)如式I-a或I-b所示：

其中，

R¹選自取代或未取代的苯磺酰基；

R²選自H、F、Cl、甲基、乙基、4-咔唑基、3，5-二甲基、4，5-(2-甲基)噻唑基、4，5-(二氟)-二噁唑或C₆-C₁₀芳基；

R³選自H、鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

R⁵選自H或氯；

R⁶選自氫或氟。

基于本發(fā)明的二苯并二氮卓衍生物，在二苯并二氮卓的8-號位引入了CF₃，具有該結(jié)構(gòu)的二苯并二氮卓衍生物可通過過渡金屬催化環(huán)化反應(yīng)來獲取；且引入CF₃后的I-b的抗癌活性顯著提升。

進一步地，所述二苯并二氮卓衍生物的結(jié)構(gòu)如式I-a₁所示，

式I-a₁中，R_a選自H或鹵素；

R_b選自H、鹵素或C₁-C₄烷基；