[發明專利]一種二苯并二氮卓衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210053144.8
• 申請日: 2022-01-18
• 公開（公告）號: CN114349714B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 陸良秋;王寶成;熊芬婭;曲寶樂;肖文精
• 申請（專利權）人: 華中師范大學
• 主分類號: C07D243/38
• 分類號: C07D243/38;A61P35/00;A61K31/551
• 代理公司: 杭州宇信聯合知識產權代理有限公司 33401
• 代理人: 王健

1.一種二苯并二氮卓衍生物，其特征在于，所述二苯并二氮卓衍生物的結構如式I-a或I-b所示：

其中，式I-a中，

R¹為；其中，R_a選自H或鹵素；R_b選自H、鹵素或C₁-C₄烷基；

R²選自H、4-F、4-Cl、5-F、5-Cl、6-F、6-Cl、4-甲基或4-苯基；

R³選自H，或者11位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基，或者12位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；且R²和R³不同時為甲基；

式I-b中，

R²選自H；

R³選自H；

R⁵選自H或氯；

R⁶選自氫或氟。

2.根據權利要求1所述的二苯并二氮卓衍生物，其特征在于，R_a選自H、F或Cl，R_b選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。

3.如權利要求1所述的二苯并二氮卓衍生物的制備方法，其特征在于，

式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物的制備方法包括如下步驟：

S11、將第一鈀催化劑、配體V溶于第一有機溶劑中，在0-50℃下和惰性氣體保護下反應生成第二鈀催化劑，得到第二鈀催化劑溶液，其中，所述第一有機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六環中的一種，所述第一鈀催化劑選自Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃·CHCl₃或Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一種；所述配體V選自以下結構中的一種：

其中，n為1或2；

S12、將式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮雜硫葉立德以及所述第二鈀催化劑溶液混合得到第一混合反應液，所述第一混合反應液在40-60?℃下反應得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；

R¹為；其中，R_a選自H或鹵素；R_b選自H、鹵素或C₁-C₄烷基；

R²選自H、4-F、4-Cl、5-F、5-Cl、6-F、6-Cl、4-甲基或4-苯基；

R³選自H，或者11位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基，或者12位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；且R²和R³不同時為甲基。

4.根據權利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制備方法，其特征在于，S11中所述第一鈀催化劑與所述配體V的摩爾比為1：（1～1.5）。

5.根據權利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制備方法，其特征在于，S12中所述式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮與所述式IV所示的氮雜硫葉立德的摩爾比為1：（1～2）；S12中所述第一混合反應液中式IV所示的氮雜硫葉立德的濃度為0.1～0.5mol/L；S12中通過TLC監測反應進程，待反應完成后，以石油醚和乙酸酯為淋洗液進行柱層析得到S12中式I-a所示的目標產物，所述石油醚和乙酸酯的體積比為（50:1）～（25:1）。

6.根據權利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制備方法，其特征在于，所述第一有機溶劑選自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯。

7.一種抗癌藥物，其特征在于，含有治療有效量的如權利要求1或2所述的二苯并二氮卓衍生物或其藥學上可接受的鹽。

8.如權利要求1或2所述的二苯并二氮卓衍生物在制備腫瘤細胞增殖抑制劑中的應用，所述腫瘤細胞為A431、Hep?G2和Hep?3B2.1-7中的至少一種。