[發明專利]一種Tubulysin及其類似物的關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202210049341.2
• 申請日: 2022-01-17
• 公開（公告）號: CN114315755B
• 公開（公告）日: 2023-10-10
• 發明（設計）人: 劉勇;宋敬威;楊成武;李碩梁;陳永剛;高強;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種Tubulysin及其類似物的關鍵中間體的合成方法。本發明提供了一種化合物A合成方法，合成路線如下：R選自C1～C6的脂肪烷基；R’選自甲基或乙基；Ar選自苯基或取代苯基；包括以下步驟：S1：以化合物B為原料，與ArCHO經過還原胺化反應得到化合物C；S2：再與RCHO經還原胺化反應得到化合物D；S3：化合物D經過脫保護反應得到化合物A。本發明通過巧妙地設計，提供了一種甲基取代的方法；該方法反應收率高、產品質量好，避免了雙烷基化雜質；反應具有良好選擇性，同時解決了現有技術反應選擇性差的問題。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類適用于靶向治療的細胞毒素分子Tubulysin及其類似物的關鍵中間體的合成方法。

背景技術

TUV片段(化合物A)是合成天然抗癌藥物Tubulysin家族化合物(結構式如下)的關鍵中間體，Tubulysin及其類似物與TUV片段(化合物A)結構如下：

Tubulysins不僅具有很高的抗癌活性，而且能夠有效地抑制耐藥性癌細胞的生長，但它的具體作用機理卻是與埃博霉素和紫杉醇相反，即促進微管蛋白的聚合。另外，還發現Tubulysins具有抑制血管新生的作用。這些都說明了Tubulysins作為抗癌藥的巨大潛力，Tubulysins不僅是結合到小分子藥物綴合物(SMDC)遞送系統中的理想候選者，而且Tubulysins作為ADC有效載荷，已經被充分關注和研究。

CN110684044A公開了一種制備Tubulysin關鍵片段Tuv的方法，反應式如下：

P表示氮原子的保護基，具體為Boc、Cbz，COOMe或COOEt，P₁表示氧原子保護基，具體為TBS、TES、TBDPS、Bn、PMB、Ac，R、R₁和R₂表示不同芳基或烷基取代基。

CN104072578B公開了天然產物Tubulysin U的制備方法，其中Tuv片段的制備方法如下：

CN110684044A和CN104072578B公開Tuv的制備方法，均存在路線步驟多，且使用了多種危險試劑，沒有成本優勢，不適合工業化生產。

WO2017134547A1公開以下路線中，化合物A作為關鍵中間體：

該路線具有明顯優勢，避免使用疊氮，鈉氫，高碘酸等危險試劑；化合物A是該路線關鍵中間體，整體收率也較高，但是也沒有成本優勢。WO2017134547A1、WO2017054080和J.Org.Chem.2008,73,4362–4369也報道了類似方法：

目前文獻報道包括化合物1先與多聚甲醛環合生成中間體2，然后與氰基硼氫化鈉還原，脫保護生成化合物3；根據文獻報道類似物的路線，原料純化難度大，中間體不穩定；第一步環合反應很慢，需要很長時間，且需要密罐反應；還原使用到氰基硼氫化鈉和鹽酸，有釋放劇毒氰化氫的風險；該方案使用范圍有限，僅能制備N-甲基化合物。

綜上所述，化合物A的合成具有明顯缺陷，因此，尋找較優的合成路線具有重要意義，需要開發更為合適的合成方法。

發明內容：

基于背景技術存在的技術問題，化合物A的工藝路線具有迫切的需要和廣闊的前景。本發明提出了一種Tubulysin及其類似物的關鍵中間體(化合物A)的合成方法，該合成方法反應條件溫和、環保，路線新穎、后處理和純化簡單，制備得到的化合物A純度好、收率高、成本低、易于放大生產。

本發明提出的化合物A的一種合成工藝，合成路線如下：