[發(fā)明專(zhuān)利]一種Tubulysin及其類(lèi)似物的關(guān)鍵中間體的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210049341.2
• 申請(qǐng)日: 2022-01-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114315755B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉勇;宋敬威;楊成武;李碩梁;陳永剛;高強(qiáng);鄭保富
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海皓元醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/56
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/56
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• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種化合物A合成方法，合成路線如下：

R選自C1～C6的脂肪烷基，優(yōu)選甲基、乙基，丙基，異丙基或丁基，最優(yōu)選甲基；

R’選自甲基或乙基；

Ar選自苯基或取代苯基，取代苯基選自對(duì)甲氧基苯基，對(duì)硝基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基；

包括以下步驟：

S1：以化合物B為原料，與ArCHO經(jīng)過(guò)還原胺化反應(yīng)得到化合物C；

S2：再與RCHO經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到化合物D；

S3：化合物D經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物A。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟S1的反應(yīng)溶劑選自DCM，THF，乙腈，甲苯或甲醇，優(yōu)選DCM或THF；

或步驟S1的ArCHO選自苯甲醛，對(duì)甲氧基苯甲醛，對(duì)硝基苯甲醛或2,4-二甲氧基苯甲醛，優(yōu)選苯甲醛；

或步驟S1的還原胺化使用還原劑選自NaBH(OAc)₃，NaBH₄，NaBH₃CN或Et₃SiH，優(yōu)選NaBH(OAc)₃；

或步驟S1在反應(yīng)溫度0～50℃進(jìn)行，優(yōu)選20～30℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟S2反應(yīng)溶劑選自DCM，THF，乙腈，甲苯或甲醇，優(yōu)選DCM或THF；

或優(yōu)選步驟S2中RCHO選自甲醛，乙醛，丙醛或丁醛；

或優(yōu)選步驟S2的還原胺化使用還原劑選自NaBH(OAc)₃，NaBH₄，NaBH₃CN或Et₃SiH，優(yōu)選NaBH(OAc)₃；

或優(yōu)選步驟S2在反應(yīng)溫度0～50℃進(jìn)行，優(yōu)選20～30℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步驟S3脫保護(hù)反應(yīng)，當(dāng)Ar選自苯基，S3脫保護(hù)反應(yīng)選自氫化脫保護(hù)反應(yīng)；當(dāng)Ar選自取代苯基，取代苯基選自對(duì)甲氧基苯基，對(duì)硝基苯甲基，2,4-二甲氧基苯甲基時(shí)，S3脫保護(hù)反應(yīng)選自氧化脫保護(hù)反應(yīng)或酸脫保護(hù)反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：

所述的氫化脫保護(hù)反應(yīng)在甲醇，乙醇，THF或乙腈溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選甲醇；

所述的氫化脫保護(hù)反應(yīng)在催化劑和氫源作用下反應(yīng)，所述的催化劑選自鈀碳，鉑炭，RaneyNi，優(yōu)選鈀碳；所述的氫源選自氫氣，甲酸銨，甲酸或環(huán)己二烯，優(yōu)選氫氣；

所述步驟S3中氫化反應(yīng)脫保護(hù)在反應(yīng)溫度0～50℃進(jìn)行，優(yōu)選20～30℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于：

所述的氧化脫保護(hù)反應(yīng)在乙腈，乙醇，THF或水，優(yōu)選乙腈；

所述的氧化脫保護(hù)反應(yīng)在氧化劑作用下反應(yīng)，所述氧化劑選自過(guò)硫酸鉀，DDQ或雙氧水，優(yōu)選過(guò)硫酸鉀；

所述的氧化脫保護(hù)反應(yīng)在反應(yīng)溫度20～100℃進(jìn)行，優(yōu)選65～70℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于：

所述的酸脫保護(hù)反應(yīng)的酸選自三氟乙酸，硫酸或甲磺酸，優(yōu)選三氟乙酸；

所述的酸脫保護(hù)反應(yīng)在反應(yīng)溫度60～120℃進(jìn)行，優(yōu)選70～80℃；

所述的酸脫保護(hù)反應(yīng)在無(wú)溶劑體系下反應(yīng)；

所述的酸脫保護(hù)反應(yīng)的酸體積用量為化合物D體積用量的1～20倍，優(yōu)選10～15倍。

8.一種中間體化合物：

R’選自甲基或乙基；

R₁選自苯基或取代苯基，取代苯基選自對(duì)甲氧基苯基，對(duì)硝基苯基或2,4-二甲氧基苯甲基，優(yōu)選苯基；R₂選自對(duì)甲氧基苯基，對(duì)硝基苯基或2,4-二甲氧基苯甲基。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的中間體化合物，其特征在于，所述化合物為：

10.一種制備Tubulysin及其類(lèi)似物的方法，包含權(quán)利要求1-7之一所述的合成方法或權(quán)利要求8或9所述的中間體化合物。