[發明專利]一種采用微流體技術合成非諾特羅中間體的方法

有效

• 申請號: 202210041913.2
• 申請日: 2022-01-14
• 公開（公告）號: CN114349650B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 方典軍;李彥龍;孫曉雨;單志民;魏克思;付朋
• 申請（專利權）人: 大連萬福制藥有限公司;北京世紀邁勁生物科技有限公司
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/16
• 代理公司: 大連星海專利事務所有限公司 21208
• 代理人: 楊翠翠

一種采用微流體技術合成非諾特羅中間體的方法，其屬于醫藥中間體技術領域。該方法在制備非諾特羅中間體時，采用微流體固定床催化劑加氫還原技術，在50~80℃下短時間高效的制備非諾特羅中間體，該反應選擇性達到到99%以上。微流體技術避免常規加氫反應的高壓危險性，以及通過新型固定床催化劑的使用減少了后處理過濾過程中鈀碳的損失，降低了過濾鈀碳的危險性。因該反應選擇性的提高，產品不需要經過二次重結晶，生產流程大為簡化，同時減少有機溶劑帶來的環境污染和后處理的難度；且操作容易，處理簡單。該方法具有產率高、成本低、安全系數高、節省能源等優點，符合綠色反應的現代化工生產要求。

技術領域

本發明涉及一種采用微流體技術合成非諾特羅中間體的方法，其屬于醫藥中間體技術領域。

背景技術

非諾特羅是一個β2腎上腺素能激動劑，用于打通呼吸道到肺部，被歸類為交感神經β2激動劑和哮喘藥物，在臨床上具有很好的效果。非諾特羅酮的氫溴酸鹽做了非諾特羅的重要中間體，具有良好的市場背景。

但是傳統的工藝方法中存在一些問題，催化加氫反應使用金屬催化劑Pd，受反應環境影響較大，催化活性降低，不能多次循環，需要投入大量Pd催化劑，同時反應壓力大，溫度高，反應危險系數大，并且反應轉化率較低，得到的非諾特羅酮純度較低，需要進行二次重結晶處理，才能得到合格產品，還產生重金屬和有機溶劑等污染物，這些因素不僅提高了成本，還給人和環境帶了不可避免的災害。因此流程中關鍵的步驟需要得到改進和優化。

發明內容

本發明的目是在加氫脫芐基時，引用一種固定床催化加氫技術，固定床為微填充床反應器，對于這種加氫方式：因反應是在固定床反應器上通過充分的混合后，高溫高壓條件下，反應迅速，2min即可達到反應終點，且反應時間短，反應的選擇性高，轉化率高，反應危險系數低，還原產物不需要純化，該步的反應產率提高到99％以上。通過固定床技術，由于催化劑一直處于密閉體系中，歷經20次循環之后，催化劑活性并沒有發生明顯降低。可以避免Pd催化劑氧化，受反應環境影響催化活性降低，使用過量的Pd，減少了重金屬和有機溶劑帶來的環境污染、后處理的難度和操作危險等問題。優化這步反應，流程大為簡化，生產成本得到降低，實驗安全性大幅提高，并且符合綠色現代化生產要求。

本發明所采用的技術方案是：一種采用微流體技術合成非諾特羅中間體的方法，非諾特羅酮氫溴酸鹽的結構式如下：

該方法包括如下步驟：

(1)在燒瓶中依次加入甲苯、2-溴-3'，5'-二乙酰氧基苯乙酮，室溫攪拌；加入1-(4-甲氧羰基)-2-芐氨基丙烷，升溫至80-90℃反應，降溫至25～30℃，攪拌、過濾；濃縮濾液至無餾分，得到淡黃色油狀物，加入甲醇溶解待用；

所述2-溴-3'，5'-二乙酰氧基苯乙酮與1-(4-甲氧羰基)-2-芐氨基丙烷的摩爾比為1:1-1.2；

(2)將中間體A的甲醇溶液泵入經過微填充床反應器進行加氫反應，微填充床中填充有鈀碳催化劑，反應溫度為45-55℃，反應時間為2-4min，得到加氫反應液；向反應液中加入水和鹽酸，回流，減壓濃縮甲醇至無餾分，降溫至20～25℃，攪拌、過濾得到中間體的鹽酸鹽；

中間體A的甲醇溶液質量分數為25.2％，甲醇溶液泵入的速率為200-220g/min

所通入氫氣流速為10-12L/min