[發明專利]一種芳基甲基醚的去甲基方法、去甲文拉法辛或其鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202210041216.7
• 申請日: 2022-01-14
• 公開（公告）號: CN114517215A
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 楊士偉;徐飛;畢文杰;王小紅;鄭斌;朱金苗;董華澤
• 申請（專利權）人: 合肥師范學院
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00;C12P17/10;C12P17/12;C07C213/10;C07C215/60;C07D295/096;C07D209/14
• 代理公司: 合肥金律專利代理事務所(普通合伙) 34184
• 代理人: 楊霞

本發明公開了一種芳基甲基醚的去甲基方法，包括如下步驟：將含有芳基甲基醚結構的化合物與鈷胺素甲基轉移酶反應。本發明還公開了一種去甲文拉法辛或其鹽的制備方法，按照上述芳基甲基醚的去甲基方法制備去甲文拉法辛或其鹽，其中，含有芳基甲基醚結構的化合物為文拉法辛或其鹽。本發明實現了芳基甲基醚的綠色去甲基，鈷胺素甲基轉移酶對特定結構的化合物A?C具有高特異性、高選擇性、高活性，去甲基化的轉化率高；實現了去甲文拉法辛的綠色合成，制得的去甲文拉法辛純度好，收率高，其操作簡單。

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，尤其涉及一種芳基甲基醚的去甲基方法、去甲文拉法辛或其鹽的制備方法。

背景技術

酚羥基的結構廣泛存在天然產物和合成藥物中。酚羥基易氧化、易被親電試劑取代或形成氧負離子進行親核反應，所以在有機合成中，常引入甲基醚的結構，將酚羥基保護起來，最后再去甲基化，得到目標產物。

在有機及藥物化學中，用于脫甲基反應的試劑一般可分為：酸性試劑(包括Lewis酸，硫酸及氫鹵酸)、堿性試劑(包括Lewis堿，氫氧化鈉及醇鈉)及親核試劑、氧化試劑、金屬碘化物、離子液體、其他配合物催化劑等。

因為醚鍵本身很穩定，所以上述每一種芳基甲基醚的去甲基化試劑都不是萬能的，都有其適用范圍。有些試劑活性不高(如氫鹵酸、吡啶鹽酸鹽等)，就需要較高的反應溫度，而大多數具有酚羥基和天然產物和藥物中間體是經受不了高溫的；有些試劑活性高，反應條件溫和(如三溴化硼、三甲基硅碘烷)，操作卻不方便，比如在空氣中冒煙，后處理會形成泥漿狀絡合物，不好分離。

在芳基甲基醚的脫甲基反應的研究中，主要涉及去甲基化反應，還原反應，高壓，高溫等嚴苛條件，產生廢氣、廢水、廢渣所造成的空氣污染、水體污染和土壤污染不可避免。所以，亟待開發出更加環境友好型/更加綠色經濟的制備方法。

文拉法辛是一種苯乙胺類新型抗抑郁藥，是第一個5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取強抑制藥，多巴胺弱抑制藥，與同類藥物相比，具有起效快、不良反應較少等優點，是重癥抑郁癥的一線治療藥物。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代謝產物，通過選擇性阻斷5-羥色胺以及去甲腎上腺素的重攝取，達到抗抑郁的效果。文拉法辛和去甲文拉法辛的結構如下所示。

文拉法辛、去甲文拉法辛。

惠氏公司在中國申請的發明專利CN100567253C提到的琥珀酸去甲文拉法辛具有特別適宜用作藥物的性質，其公開的化合物專利制備方法是由文拉法辛的脫甲基化反應合成去甲文拉法辛，使用的反應條件相對苛刻，產生嚴重的“三廢”污染，一定程度上限制了去甲文拉法辛藥品上市后的市場推廣。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種去甲文拉法辛或其鹽的制備方法，本發明實現了芳基甲基醚的綠色去甲基，鈷胺素甲基轉移酶對特定結構的化合物A-C具有高特異性、高選擇性、高活性，去甲基化的轉化率高；實現了去甲文拉法辛的綠色合成，制得的去甲文拉法辛純度好，收率高，其操作簡單。

本發明提出了一種芳基甲基醚的去甲基方法，包括如下步驟：將含有芳基甲基醚結構的化合物與鈷胺素甲基轉移酶反應；

其中，含有芳基甲基醚結構的化合物包括：化合物A或其鹽、化合物B、化合物C中的一種，化合物A、化合物B、化合物C的結構式如下所示：

其中，n為1-4的整數。

發明人從去甲基酶庫中優化出對具有特定結構的化合物A-C具有高特異性、高選擇性、高活性的生物酶(即鈷胺素甲基轉移酶)，能選擇性的使化合物A-C中的芳基甲基醚發生去甲基化，而對化合物A-C中的其他甲基(如N-甲基、苯環上的甲基)不會發生去甲基化；且其活性高，去甲基化的轉化率高，在較少用量和較溫和的條件下即可發生反應，能耗低，操作簡單，適合工業化生產。