[發(fā)明專利]一種全液相合成9肽-1的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210035086.6
• 申請日: 2022-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN114292312A
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫鵬程;唐勇擘;楊述義;杜一雄;黎明;陳秋揚(yáng);黃華;潘靜
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南微肽生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K1/02;C07K1/06;C07K1/08
• 代理公司: 長沙惟盛赟鼎知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 43228
• 代理人: 黃敏華

本發(fā)明涉及一種全液相合成9肽?1的方法，屬于多肽合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法將9肽?1分成“?Met?Pro?、?D?Phe?Arg?D?Trp?Phe?、?Lys?Pro?Val?NH₂”三個(gè)片段，通過全液相法采用“2+4+3”的方式縮合得到9肽?1粗品。粗品收率在85％左右，純度可達(dá)90％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多肽合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種全液相合成9肽-1的方法。

背景技術(shù)

九肽-1，化學(xué)結(jié)構(gòu)：L-蛋氨酰-L-脯氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-D-色氨酰-L-苯丙氨酰-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-纈氨酰胺，是一種仿生肽，它和黑色素細(xì)胞上的MC1受體有非常好的匹配性，因此可以作為促黑色素細(xì)胞激素的對抗劑，競爭性的與MC1受體結(jié)合，阻止酪氨酸酶進(jìn)一步被激活而產(chǎn)生黑色素，常用于化妝品中。

現(xiàn)有技術(shù)中，九肽-1的合成通常采用固相法，需要用到易制毒試劑，溶劑用量極大，固相載體樹脂價(jià)格昂貴，存在溶劑、反應(yīng)物使用量大，成本高、純度低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，從而提供一種全液相合成9肽-1的方法。將9肽-1分成三個(gè)片段，通過全液相法采用“2+4+3”的方式縮合得到9肽-1粗品。

本發(fā)明提供的一種全液相合成9肽-1的方法，包括以下步驟：

S1、合成化合物1：Boc-Met-Pro-OSu；

S2、合成化合物2：D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-OMe；

S3、合成化合物3：H-Lys(Boc)-Pro-Val-NH₂；

S4、合成化合物4：

Boc-Met-Pro-D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-OMe；

S5、合成化合物5：Boc-Met-Pro-D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-OH；

S6、合成化合物6：

Boc-Met-Pro-D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-Lys(Boc)-Pro-Val-NH₂；

S7、合成九肽-1粗品：

Met-Pro-D-Phe-Arg-D-Trp-Phe-Lys-Pro-Val-NH₂。

優(yōu)選地，步驟S1包括以下步驟：

S1a、合成Boc-Met-OSu

以Boc-Met-OH，HOSu和DCC為原料，在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，Boc-Met-OH與HOSu的物質(zhì)的量之比為1∶1.05—1∶1.5，HOSu與DCC的物質(zhì)的量之比為1∶1，所述溶劑包括DMF、THF、DCM、NMP中的任意一種；

更為優(yōu)選地，Boc-Met-OH與HOSu的物質(zhì)的量之比為1∶1.1。

S1b、合成Boc-Met-Pro

以Boc-Met-OSu和Pro為原料，加入堿性試劑，在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述堿性試劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿，無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機(jī)堿為TEA、NMM或DIPEA中的任意一種，Boc-Met-OSu與Pro的物質(zhì)的量之比為1∶1.05—1∶1.5，Pro與堿性試劑的物質(zhì)的量之比為1∶1，所述溶劑包括DMF、THF、NMP、水或其混合溶劑中的一種。

更為優(yōu)選地，Boc-Met-OSu與Pro的物質(zhì)的量之比為1∶1.2。