[發明專利]一種合成芳基炔烴類先導化合物的方法

在審

• 申請號: 202210032980.8
• 申請日: 2022-01-12
• 公開（公告）號: CN114292304A
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 胡允金;羅阿云;周宏霞;張子琪;楊珂新
• 申請（專利權）人: 康龍化成（寧波）科技發展有限公司;康龍化成（北京）新藥技術股份有限公司
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;C40B40/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 魏靜;張娟

本發明提供了一種合成芳基炔烴類先導化合物的方法，屬于基因編碼化合物庫構建領域。所述方法是以式II所示化合物和式III所示化合物為原料，在堿、催化劑和配體的存在下于溶劑中反應，得到式I所示化合物。本發明在DNA上合成芳基炔烴類先導化合物的方法，對DNA損傷小，普適性好，操作簡單，條件溫和，能高收率地制得On?DNA芳基炔烴類化合物。本發明豐富了在DNA上合成編碼化合物庫的化學反應類型，為基因編碼化合物庫構建了新的芳基炔烴類骨架，在先導藥物開發中具有非常好的應用前景。

技術領域

本發明屬于基因編碼化合物庫構建領域，具體涉及一種合成芳基炔烴類先導化合物的方法。

背景技術

任何一種藥物的開發都是一個漫長且耗資巨大的過程。據藥物研發的統計資料報道，一種新藥從開始研發到最終批準投放市場，平均需10年的時間，研究費用更是高達26億美元。藥物的研制歷程之所以這樣漫長且費用高昂，其中很重要的一個原因是先導化合物的發現與優化過程緩慢。在新型藥物的研發過程中，科學家們不斷地尋求更多有效的篩選方法，以便在許多化合物中通過對生物學靶標的結合親和力和/或藥理學效力以無差異性的篩選方式找到優異的活性化合物。

經過許多年的應用、發展與完善，高通量篩選已經建立起了高度自動化、完善的篩選流程、以及與之相伴的提升的化學分子庫質量和增長的化合物數量，是國際上主流的藥物研發公司獲得目標蛋白的先導化合物的重要途經。但是，基于單個分子的傳統高通量篩選存在化合物庫數量有限、時間較長、成本高等缺點，越來越不能滿足新藥研發的需求。

Brenner和Lerner于1992年創造性地提出可以使用基因編碼化合物庫技術(DELT)來進行生物活性化合物的篩選方法(相關文獻：S.Brenner；R.A.Lerner.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1992,89,5381-5383.)。DELT的原理是用不同特定序列的基因片段來標記反應過程中的每一個小分子化合物，用組合化學的策略，通過使用拆分、合并(split and pool)的方法，利用有限的成本和時間，大量合成百萬級至百億級連接有特定基因序列的化合物文庫。然后將所得化合物的混合物與蛋白質靶標一起孵育，通過洗去沒有與蛋白質靶標結合的化合物而達到物理分離并找到具有高結合親和力的化合物。孵育靶標蛋白質所需的基因編碼化合物庫只需極其小的劑量規模(微克)，而且可以在很短時間內(比如1天內)進行。可以輕松地在不同條件下進行多項篩選實驗。與傳統高通量篩選相比，基因編碼化合物庫極大地增加了化合物的數量和多樣性(相關文獻：R.A.Jr.Goodnow；C.E.Dumelin；A.D.Keefe.DNA-encoded chemistry:enabling the deeper sampling of chemicalspace[J].Nat.Rev.Drug Discov.,2017,16,131–147.)。

基因編碼化合物庫技術目前最主要的工作之一是DNA上化學反應(簡稱On-DNA化學反應)的開發，目前已經有一些On-DNA化學反應被報道。例如上海藥明康德新藥開發有限公司(申請號為CN201910609569.0的中國專利申請)公開了一種通過Suzuki偶聯反應得到On-DNA芳烴化合物的方法：以On-DNA芳基鹵代物為底物，在鈀催化劑、配體和堿的存在下，與有機三氟硼酸鉀試劑反應制得On-DNA芳烴化合物。該方法增加了On-DNA芳基鹵代物的DNA編碼化合物庫的多樣性，反應產率高，底物普適性廣，條件溫和，操作方便，適合于多孔板進行的DNA編碼化合物庫的合成。成都先導藥物開發股份有限公司(申請號為CN201910590679.7的中國專利申請)公開了一種合成On-DNA芳基芐位取代類化合物的方法，該方法以On-DNA醛類化合物為原料，與吲哚在堿性條件下反應生成On-DNA吲哚醇類化合物；然后將On-DNA吲哚醇類化合物在酸性條件下被1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯還原成吲哚烷基化類化合物。能夠在基因編碼化合物庫上實現的化學反應的種類越多，條件越豐富，在進行基因編碼化合物庫的設計和合成時選擇才越多，得到的化合物庫的多樣性也會越豐富。但是，目前公開報道的On-DNA化學反應種類有限，還無法滿足開發先導化合物的需求。