[發明專利]一種合成芳基炔烴類先導化合物的方法

在審

• 申請號: 202210032980.8
• 申請日: 2022-01-12
• 公開（公告）號: CN114292304A
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 胡允金;羅阿云;周宏霞;張子琪;楊珂新
• 申請（專利權）人: 康龍化成（寧波）科技發展有限公司;康龍化成（北京）新藥技術股份有限公司
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;C40B40/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 魏靜;張娟

1.一種合成式I所示芳基炔烴類先導化合物的方法，其特征在于：所述方法是以式II所示化合物和式III所示化合物為原料，在堿、催化劑體系的存在下于溶劑中反應，得到式I所示化合物：

其中，DNA為單鏈或雙鏈的核苷酸鏈；

A為連接單元；

B為未取代或被一個或多個R₁取代的以下基團：5～6元芳基、5～6元雜芳基、3～8元飽和環烷基、3～8元飽和雜環基、C_1～6亞烷基、C_2～6亞烯基、C_2～6亞炔基；其中，R₁為鹵素、鹵代或未鹵代的C_1～6烷基、鹵代或未鹵代的C_1～6烷氧基基；

X為鹵素；

Y為未取代或被一個或多個R₂取代的以下基團：5～6元芳基、5～6元雜芳基、稠環芳基、稠環雜芳基；其中，R₂各自獨立地選自鹵素、-(CH₂)_m-CN、鹵代或未鹵代的C_1～6烷基、鹵代或未鹵代的C_1～6烷氧基、NR₃R₄、-COOR₅、-OR₆、3～8元飽和環烷基、3～8元飽和雜環基，或者兩個R₂連接成環；R₃、R₄、R₅各自獨立地選自C_1～6烷基，R₆為3～8元飽和環烷基，m為0～3的整數。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：式II所示化合物、式III所示化合物、堿、催化劑體系的摩爾當量比為1：(1～500)：(1～500)：(0.1～100)；

所述反應的溫度為0～40℃，時間為1～24小時；

所述溶劑為水、有機溶劑或兩者的混合物；

所述堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、氟化銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、正丁胺、異丁胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、1,1,3,3-四甲基胍、N,N-二環己基甲胺、二環己胺、四氫吡咯、無機鹽緩沖液、有機堿緩沖液中的一種或兩種以上的混合；

所述催化劑體系為鈀催化劑及膦配體，鈀催化劑與膦配體的摩爾當量比為1:1；所述鈀催化劑優選為醋酸鈀、氯化鈀、四三苯基膦鈀、1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵二氯合鈀、烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)中的一種或兩種以上的混合；所述膦配體優選為三苯基砷、三正丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、三苯基膦三間磺酸鈉鹽、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、三環己基膦、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯、正丁基二(1-金剛烷基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三(鄰甲基苯基)磷、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-雙苯基、2-(二叔丁基膦)聯苯、1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵中的一種或兩種以上的混合；

或，所述催化劑體系為銅催化劑；所述銅催化劑優選為三氟甲磺酸銅或其水合物、醋酸銅或其水合物、醋酸亞銅、溴化銅或其水合物、無水氯化銅或其水合物、硫酸銅或其水合物、六氟磷酸四乙腈銅或其水合物、氟化銅或其水合物、溴化亞銅或其水合物、氯化亞銅或其水合物、氯化亞銅-雙(氯化鋰)絡合物或其水合物、溴化亞銅二甲硫醚絡合物或其水合物、碘化亞銅或其水合物中的一種或兩種以上的混合。