[發明專利]一種雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210031665.3
• 申請日: 2022-01-12
• 公開（公告）號: CN115246869B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 張雷;劉云會;付雪峰;王紹杰
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學附屬盛京醫院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種雷公藤紅素?噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和應用。對本發明中雷公藤紅素?噻唑烷二酮衍生物進行體外抗增值活性測試，測試細胞為A549、MCF7、HT29、LN229、HOS、Bel7402和MRC?5細胞，活性結果顯示所合成的化合物均具有顯著的抗腫瘤活性，部分化合物的抗腫瘤活性明顯優于雷公藤紅素。本發明的雷公藤紅素?噻唑烷二酮衍生物具有顯著的抗肺癌活性，具有極高的科研價值和應用前景，可以作為抗腫瘤疾病藥物中的候選化合物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是世界嚴重的公共衛生問題之一。自2010年起，癌癥就已經成為中國的第一大致死原因，癌癥的治療是人類面臨的巨大挑戰。

最常見的癌癥治療方法主要有手術、化療、放療及生物療法，而化療應用最廣泛。天然產物來源廣泛、結構多樣、可以提供多種具有抗癌作用的活性成分，是目前藥物來源的寶庫。目前，已經有多種天然活性成分被證實具有抗腫瘤活性，已有一些天然產物或半合成天然產物成為上市的抗腫瘤藥物。因此，開發活性優異的天然產物已經成為癌癥治療的迫切需求。

雷公藤紅素(celastrol，又名南蛇藤素)，是一種醌甲基三萜類物質，為紅色針狀結晶體，主要存在于衛矛科雷公藤屬及南蛇藤屬植物中，是一個具有多種生物活性的天然產物。雷公藤紅素分子式為C₂₉H₃₈O₄，相對分子質量為450.61。雷公藤紅素在水中溶解性較差，雷公藤紅素也溶于無水乙醇、甲醇等有機溶劑。雷公藤紅素具有多種顯著的藥理活性，如抗炎抗氧化、抗動脈粥樣硬化、抗病毒、抗神經退行性疾病(如帕金森病、阿爾海默病)等。在過敏性哮喘、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、風濕性關節炎等疾病的治療中也有潛在的前景。

但是目前，雷公藤紅素的抗腫瘤活性還有待進一步提高。

發明內容

針對上述現有技術中存在的問題，本發明提供一種雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和應用。本發明設計并合成了一系列以雷公藤紅素為起始原料的雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物，經過細胞水平活性評價,所合成化合物均具有較好的抗腫瘤增值活性。

為了解決上述問題，本發明采用以下技術方案。

一種雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物，具有通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示結構：

其中R為3-10個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷經、苯基、芳雜環，所含雜原子為N、S或0；所述的取代基為H、F、Cl、Br、CH₃或OCH₃。

優選的，R為丁基、異丁基、戊基、環丙甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對叔丁基苯基、噻唑基、呋喃基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間甲氧基苯基、間甲基苯基，對二甲胺基苯基、吡啶基。

所述的雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物為以下化合物FXF-1到FXF-32中的任一個。

本發明還提供通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所述雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物的制備方法，包括如下內容：

路線一：制備通式Ⅰ所示雷公藤紅素-噻唑烷二酮衍生物：

(1)將1-5g噻唑烷二酮和1equiv取代醛在0.5-1equiv哌啶作催化劑條件下，10-50ml無水乙醇為溶劑，室溫反應10-15h，反應結束后，得到中間體TZD-N-n；