[發明專利]一種利用平推流反應器快速可控制備乙交酯-丙交酯共聚物的方法

有效

• 申請號: 202210030776.2
• 申請日: 2022-01-12
• 公開（公告）號: CN114437319B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 沈勇;李棟;李志波
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: C08G63/08
• 分類號: C08G63/08;C08G63/78;C08G63/87
• 代理公司: 青島中天匯智知識產權代理有限公司 37241
• 代理人: 孟琦

本發明提供了一種利用平推流反應器制備乙交酯?丙交酯共聚物的方法。本發明提供的方法與以往報道的方法相比，具有以下有益之處：1)所使用的催化體系生物毒性低，并且易于從產物中除去，實驗證明所得產物無明顯細胞毒性，能夠用于生物醫藥領域；2)所使用的催化體系具有極高的催化活性，反應時間為幾毫秒至幾百毫秒內，利用平推流反應器實現分子量和分子量分布的控制；3)乙交酯和丙交酯在該催化體系下具有近似的聚合活性，通過調控平推流反應器中乙交酯和丙交酯的進料速率，可以調控所得PLGA的序列分布。

技術領域

本發明涉及高分子材料及化學化工領域，具體的，本發明涉及一種利用平推流反應器制備乙交酯-丙交酯共聚物的方法。

背景技術

乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)是脂肪族聚酯中的一個重要成員，由于該聚合物優良的生物降解性，生物相容性和機械性能，已經獲得了美國食品和藥物監督管理局(FDA)的批準，并廣泛應用于手術縫合線、藥物載體等領域；乙交酯-丙交酯共聚物的實際應用與其自身的水解性能、熱力學性能和力學性能密切相關。乙交酯-丙交酯共聚物的性質除了與分子量、分子量分布、單體組成等參數相關外，很大程度上還取決于微觀結構和單體序列分布。例如，在聚合物的單體組成相同時，具有交替序列結構的PLGA，其降解速率幾乎呈線性變化，而具有無規序列結構的PLGA，其降解速率呈現指數變化(J.Am.Chem.Soc.2012,134,16352-16359)。

乙交酯-丙交酯共聚物可以由乳酸和乙醇酸直接縮聚得到，但分子量低，無實際應用價值。另一種方法是利用乙交酯和丙交酯開環共聚制備，這種方法具有原子經濟性、分子量可控、分散性低、端基可控等優點。目前用于乙交酯和丙交酯開環共聚的催化劑主要是辛酸亞錫，但其在聚合物中的殘留具有潛在的健康風險。文獻也報道了其他金屬催化劑用于乙交酯和丙交酯的開環共聚，如水楊酸鉍、乳酸鋅、乙酰乙酸鋯等(Polym.Chem.2014,52,1130-1138；Macromol.Chem.Phys.1998,199,1081-1087；Macromolecules?2001,34,5090-5098)。

目前合成乙交酯-丙交酯共聚物的問題主要在于乙交酯的反應活性遠大于丙交酯的反應活性，因而很難直接合成具有無規序列結構的PLGA，而只能得到具有梯度序列結構分布的PLGA，即在聚合物鏈的前半段為乙交酯富集區域，而在鏈的后半段則主要為丙交酯序列。雖然在高溫條件下利用金屬催化劑通過酯交換反應可以使得單體序列結構趨向無規，但會使得分子量分布變寬，且溫度高容易造成PLGA黃變，同時金屬催化劑的殘留具有潛在的健康風險。

最近，有機催化劑被廣泛應用于開環聚合。但傳統的有機催化劑使得丙交酯和乙交酯的反應活性差別更大，例如室溫下1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)催化乙交酯和丙交酯聚合，測得的單體競聚率為(Ind.Eng.Chem.Res.2021,60(41),14685-14700)。這種巨大的反應活性差異導致丙交酯和乙交酯共聚時，只能得到乙交酯均聚物，無法得到共聚物。

本發明中所使用的二元催化體系可以很好地解決乙交酯和丙交酯的反應活性差異大的問題。使用該催化體系進行開環聚合反應時，乙交酯和丙交酯具有近似的反應活性，實驗測得的競聚率分別是和并且反應速率極快，可以在幾毫秒至幾百毫秒內完成聚合反應。

利用本發明中的二元催化體系在常用的釜式反應器中制備PLGA時，由于反應過快無法實現聚合反應的控制，得到的PLGA具有較寬的分子量分布。使用平推流反應器可以很好的解決這一問題，通過控制進料速率可以有效控制保留時間，從而控制聚合物的分子量和分子量分布；此外，通過調控乙交酯和丙交酯的進料速率，可以有效調控所得PLGA的序列分布結構。