[發(fā)明專利]一種曲美他嗪的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210026936.6
• 申請(qǐng)日: 2022-01-11
• 公開（公告）號(hào): CN114213360A
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉義穩(wěn);陳多鵬;毛業(yè)富;戰(zhàn)祥;劉祈星;周海峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 五峰赤誠(chéng)生物科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D295/096
• 分類號(hào): C07D295/096
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務(wù)所 42103
• 代理人: 成鋼

本發(fā)明涉及一種曲美他嗪的制備方法，以2,3,4?三甲氧基苯甲醛和無水哌嗪為原料，吡啶酰胺與金屬銥的配合物作催化劑，甲酸為氫源，通過還原胺化然后水解制備曲美他嗪，進(jìn)一步成鹽。該方法具有成本低、收率高、環(huán)保性好等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗心絞痛心血管藥物曲美他嗪的合成方法。

背景技術(shù)

曲美他嗪(Trimetazidine,TMZ)，分子式為C₁₄H₂₂N₂O₃，化學(xué)名稱為1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪，為哌嗪類衍生物。最早由施維雅(Servier)研發(fā)，本藥屬于抗心絞痛心血管藥物，臨床適用于冠脈功能不全、心絞痛、陳舊性心肌梗塞等。

現(xiàn)有技術(shù)中，已經(jīng)公開報(bào)道制備曲美他嗪的方法有很多，主要分為以下2類：

1.以2,3,4-三甲氧基氯芐為起始原料

方法1.1：

2003年，王文浩等人報(bào)道了以1,2,3-三甲氧基苯為原料，經(jīng)氯甲基化生成2,3,4-三甲氧基氯芐，再與水合哌嗪縮合制得曲美他嗪。在制備過程中使用到了含有毒性的苯，限制了工業(yè)化生產(chǎn)，而且該方法收率較低。

方法1.2：

在中國(guó)專利CN201811650286.2中，以2,3,4-三甲氧基苯氯芐和1-Boc-哌嗪在堿性條件下，加熱至40℃反應(yīng)4h，制備曲美他嗪。反應(yīng)條件溫和，且收率較高，處理簡(jiǎn)單，不需要精制，但原料價(jià)格昂貴不易獲得。

方法1.3：

在法國(guó)專利FR2493316中，以2,3,4-三甲氧基氯芐和2-哌嗪酮反應(yīng)生成4-(2,3,4-三甲氧基芐基)-2-哌嗪酮。然后用LiAlH₄還原得曲美他嗪，但收率較低，但原料價(jià)格昂貴不易獲得，2-哌嗪酮不易獲得，并且需要使用危險(xiǎn)性較大的LiAlH₄。

2.以2,3,4-三甲氧基苯甲醛為起始原料

方法2.1：

2012年，郭江等人報(bào)道了以六水哌嗪為起始原料，經(jīng)酰化、還原胺化反應(yīng)、水解反應(yīng)制得曲美他嗪。制備方法具有合成路線短、操作簡(jiǎn)便、條件溫和、成本較低等特點(diǎn)，但是該方法收率不高。

方法2.2：

在日本專利JP48032889中，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪為原料，一步合成了曲美他嗪，反應(yīng)溫度為80-90℃，反應(yīng)時(shí)間為10-18小時(shí)，只有38％的收率。

方法2.3：

2017年，王文浩等人報(bào)道了以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，Pd/C催化下還原合成曲美他嗪。以水楊酸絡(luò)合鈀(氯亞鈀酸鈉+水楊酸鈉)為活性組分來源，制備出具有較高Pd分散度的Pd/C催化劑，該催化劑在曲美他嗪合成中表現(xiàn)出良好的催化性能。該方法缺點(diǎn)是需要使用大量的無水哌嗪，操作復(fù)雜，該途徑產(chǎn)品收率較高，并且便于大規(guī)模生產(chǎn)，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。

方法2.4：