[發明專利]用于癌癥治療的檢查點抑制劑和全細胞分枝桿菌

在審

• 申請號: 202210021724.9
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN114344462A
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: C·阿科爾;L·R·布呂內
• 申請（專利權）人: 英摩杜倫治療學公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K35/74;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04;C07K16/28
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;張擁

用于在意欲進行檢查點抑制療法的患者中治療、減輕、抑制或控制瘤性疾病的免疫調節劑，所述檢查點抑制療法選自針對CTLA?4、PD?1、PD?L1及其組合的細胞、蛋白質、肽、抗體或其抗原結合片段，其與免疫調節劑的給予同時、分別或順序進行。所述免疫調節劑包含全細胞分枝桿菌，例如牝牛分枝桿菌或奧布分枝桿菌。

本申請是申請日為2016年6月24日、申請號為201680041523.8、名稱為“用于癌癥治療的檢查點抑制劑和全細胞分枝桿菌”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及癌癥治療領域。具體而言，本發明涉及預防、治療或抑制受試者中腫瘤和/或轉移灶的發展的方法。

背景技術

在患有晚期癌癥的人類中，抗腫瘤免疫通常由于促炎和抗炎、免疫刺激和免疫抑制信號的嚴格調控的相互影響而無效。例如，抗炎信號的喪失導致慢性炎癥和延長的增殖信號傳導。有趣的是，在腫瘤部位產生促進和抑制腫瘤細胞增殖的細胞因子。這些不同過程的效應之間的不平衡導致腫瘤發生。

迄今為止，嘗試開發用于癌癥的有效免疫療法的主要障礙是無法破壞癌癥部位的免疫抑制并恢復正常的免疫反應性網絡。免疫療法的生理學途徑是使免疫反應性正常化，以使例如內源性腫瘤抗原將被識別，并且將發展出針對腫瘤細胞的有效的溶細胞性應答。盡管曾經不清楚是否存在腫瘤免疫監視，但現在認為免疫系統持續監測和清除新轉化的細胞。因此，癌細胞可響應免疫壓力而改變其表型，以逃避攻擊(免疫編輯)并上調抑制信號的表達。原發腫瘤和轉移灶通過免疫編輯和其他破壞性的過程維持它們自身的存活。

抗腫瘤免疫破壞的主要機制之一被稱為“T細胞衰竭”，其由長期暴露于抗原引起，并且以抑制性受體的上調為表征。這些抑制性受體充當免疫檢查點，以防止不受控制的免疫反應。

PD-1和共抑制性受體例如細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴細胞衰減劑(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域-3(Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被稱為檢查點調節劑。它們作為分子“收費站(tollbooth)”發揮作用，允許細胞外信息決定細胞周期進程和其他細胞內信號傳導過程是否應該進行。

除了通過TCR的特異性抗原識別之外，T細胞激活通過共刺激受體提供的正和負信號的平衡來調節。這些表面蛋白通常是TNF受體或B7超家族的成員。針對激活共刺激分子的激動性抗體和針對負性共刺激分子的阻斷性抗體可增強T細胞刺激以促進腫瘤毀滅。

程序性細胞死亡蛋白1(PD-1或CD279)是一種55-kD 1型跨膜蛋白，是T細胞共刺激受體的CD28家族的成員，所述T細胞共刺激受體包括免疫球蛋白超家族成員CD28、CTLA-4、誘導型共刺激劑(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T細胞和B細胞上高度表達。在記憶T細胞亞群上也可檢測到不同表達水平的PD-1表達。已經鑒定了兩種PD-1特異性配體：程序性死亡配體1(PD-L1，也稱為B7-H1或CD274)和PD-L2(也稱為B7-DC或CD273)。已證明PD-L1和PD-L2在小鼠和人系統中與PD-1結合后均下調T細胞活化(Okazaki等人,Int Immunol.,2007；19:813-824)。PD-1與其在抗原呈遞細胞(APC)和樹突細胞(DC)上表達的配體PD-L1和PD-L2的相互作用傳遞負性調節刺激以下調活化的T細胞免疫應答。PD-1的阻斷抑制這種負信號并放大T細胞應答。

許多研究表明，癌癥微環境操縱PD-L1-/PD-1信號通路，而且PD-L1表達的誘導與針對癌癥的免疫應答的抑制相關，因而允許癌癥進展和轉移?；诙喾N原因，PD-L1/PD-1信號傳導通路是癌癥免疫逃避的主要機制。首先，并且最重要的是，該通路涉及存在于外周中的活化T效應細胞的免疫應答的負調節。其次，PD-L1在癌癥微環境中被上調，而PD-1在活化的腫瘤浸潤T細胞上也被上調，這因此可能加劇抑制的惡性循環。第三，這條通路通過雙向信號傳導復雜地參與先天和適應性免疫調節。這些因素使得PD-1/PD-L1復合物成為一個中心點，癌癥可以通過該中心點操縱免疫應答并促進其自身進展。