[發明專利]一種氯雷他定關鍵中間體的純化方法

有效

• 申請號: 202210019293.2
• 申請日: 2022-01-10
• 公開（公告）號: CN114085209B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 孫學濤;郭文君;于凱;蘇小庭;戴信敏
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 趙清

本發明屬于藥物化學領域，提供了一種具有式(1)結構的氯雷他定關鍵中間體的純化方法。所述式(1)結構為。所述純化方法包括：將氯雷他定關鍵中間體粗品加入醇類溶劑中，攪拌溶解，加入酸成鹽，降溫析晶，過濾，游離，干燥，重結晶，得到純化后的氯雷他定關鍵中間體。本發明提供的氯雷他定關鍵中間體的純化方法純化效果好，純化目標產物收率及純度均較高，更好地保證了下一步的工藝穩定性，利于提高氯雷他定產品的質量；純化過程工藝簡單，所用溶劑普通且易回收，極大簡化了工業化操作，適用于工業化大規模生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種氯雷他定關鍵中間體的純化方法。

背景技術

氯雷他定（loratadine）的化學名稱為4-（8-氯-5，6-二氫-11H-苯并［5，6］-環庚烷［1，2-b］吡啶-11-烯基）-1-哌啶羧酸乙酯，化學結構式如下所示：

氯雷他定作為第二代抗組織胺藥的代表，可競爭性抑制組胺H1受體以及組胺所引起的過敏癥，且無明顯的抗中樞和膽堿抑制作用，臨床療效好，使用安全。

具有式(1)結構的化合物為氯雷他定制備過程中的關鍵中間體，改善該中間體的合成工藝、提高該中間體的純度對氯雷他定的生產有十分重要的意義。

但現有制備工藝制得的具有式(1)結構的氯雷他定關鍵中間體的副產物多、純度低，很難制備得到合格的氯雷他定。因此開發一種具有式(1)結構的氯雷他定關鍵中間體的純化方法對其進行精制具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的缺點，提供一種氯雷他定關鍵中間體的純化方法，對氯雷他定關鍵中間體進行提純，減少氯雷他定關鍵中間體中存在的雜質，提高氯雷他定關鍵中間體及氯雷他定的產品質量。

本發明提供了一種具有式(1)結構的氯雷他定關鍵中間體的純化方法，包括：將氯雷他定關鍵中間體粗品加入醇類溶劑中，攪拌溶解，加入酸成鹽，降溫析晶，過濾，游離，干燥，重結晶，得到純化后的氯雷他定關鍵中間體；

其中，X為一元酸或二元酸；當X為一元酸時，n=2；當X為二元酸時，n=1。

本發明提供的純化方法操作簡單，易于控制，適用于工業化大規模生產；純化效果好，獲得的氯雷他定關鍵中間體的收率及純度高，更好地保證了下一步的工藝穩定性，利于提高氯雷他定產品的質量和收率。

作為本發明所提供的純化方法的一個優選方案，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的至少一種。

進一步優選的，所述醇類溶劑為乙醇。

在本發明中，醇類溶劑選用乙醇時，最終產品的收率高，生產操作更簡單容易。

作為本發明所提供的純化方法的一個優選方案，氯雷他定關鍵中間體粗品：醇類溶劑的質量體積比（g/mL）為1：5-15。

作為本發明所提供的純化方法的一個優選方案，所述溶解溫度為50-80℃。

作為本發明所提供的純化方法的一個優選方案，所述酸為富馬酸。

進一步優選的，所述富馬酸與氯雷他定關鍵中間體粗品的摩爾比為0.7-1.5。

進一步優選的，所述富馬酸與氯雷他定關鍵中間體粗品的摩爾比為0.8-1.0。

作為本發明所提供的純化方法的一個優選方案，所述析晶溫度為-10-30℃。優選為0-10℃。

作為本發明所提供的純化方法的一個優選方案，所述游離包括：將過濾后的氯雷他定關鍵中間體的鹽加入堿溶液中溶解，再加入有機溶劑，萃取，分液，收集有機相。