[發明專利]一種鄰苯二甲酰胺類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202210019280.5
• 申請日: 2022-01-10
• 公開（公告）號: CN114031617B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 張學魏;于凱;李雪蓮;王慧瑩;李亞薇;戴信敏
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 趙清

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種鄰苯二甲酰胺類化合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：化合物Ⅱ與化合物Ⅲ于第一堿存在的第一反應溶劑中進行反應，得到中間體Ⅳ；中間體Ⅳ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下，于第二堿存在的第二反應溶劑中進行反應，得到化合物Ⅰ。采用該方法制備得到的鄰苯二甲酰胺類化合物的收率較高，可以為利伐沙班原料藥或其制劑的質量研究提供鄰苯二甲酰胺類化合物對照品，對有效控制利伐沙班原料藥或其制劑的質量具有重要的意義。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種鄰苯二甲酰胺類化合物的制備方法。

背景技術

利伐沙班是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班由德國拜耳制藥公司開發，于2008年9月30日獲得歐盟許可上市。首次批準其用于治療選擇性髖或膝關節置換手術的患者預防靜脈血栓栓塞（VTE）。利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市，并于2009年6月在中國正式上市，商品名為拜瑞妥。

利伐沙班的合成路線如下：

。

在利伐沙班的合成過程中，會產生鄰苯二甲酰胺類化合物，該化合物的結構如式Ⅰ所示：

Ⅰ。

對利伐沙班原料藥或其制劑進行質量分析時需要合格的鄰苯二甲酰胺類化合物作為對照品，因此，進行鄰苯二甲酰胺類化合物雜質的制備方法研究具有重要意義。CN110357868A公開了一種鄰苯二甲酰胺類化合物的制備方法，但采用該方法得到的鄰苯二甲酰胺類化合物的收率較低。

發明內容

針對現有技術中存在的上述不足，本發明的目的在于提供一種鄰苯二甲酰胺類化合物的制備方法，采用該方法制備得到的鄰苯二甲酰胺類化合物的收率較高，可以為利伐沙班原料藥或其制劑的質量研究提供鄰苯二甲酰胺類化合物對照品，對有效控制利伐沙班原料藥或其制劑的質量具有重要的意義。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

第一方面，本發明提供了一種鄰苯二甲酰胺類化合物的制備方法，包括如下步驟：

中間體Ⅳ的合成：

化合物Ⅱ與化合物Ⅲ于第一堿存在的第一反應溶劑中進行反應，得到中間體Ⅳ；

化合物Ⅰ的合成：

中間體Ⅳ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下，于第二堿存在的第二反應溶劑中進行反應，得到化合物Ⅰ；

其中，所述第一堿與所述第二堿相同或不同，所述第一反應溶劑與所述第二反應溶劑相同或不同。

優選的是，在中間體Ⅳ的合成步驟中，所述第一堿為三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的至少一種。

上述任一方案中優選的是，在中間體Ⅳ的合成步驟中，所述第一反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一種。

上述任一方案中優選的是，在中間體Ⅳ的合成步驟中，反應溫度為10~80℃。

上述任一方案中優選的是，在中間體Ⅳ的合成步驟中，反應溫度為20~30℃。

上述任一方案中優選的是，在中間體Ⅳ的合成步驟中，所述第一反應溶劑的體積與所述化合物Ⅱ的質量比為8~15mL/g。

上述任一方案中優選的是，在化合物Ⅰ的合成步驟中，所述縮合劑為HATU、HBTU、DCC中的至少一種。

上述任一方案中優選的是，在化合物Ⅰ的合成步驟中，所述第二堿為三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的至少一種。