[發明專利]四氧化三錳顆粒在制備疫苗佐劑中的應用

在審

• 申請號: 202210018495.5
• 申請日: 2022-01-07
• 公開（公告）號: CN114432437A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 王亞玲;陳春英;趙宇亮
• 申請（專利權）人: 廣東粵港澳大灣區國家納米科技創新研究院
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61P37/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 段卉

本發明公開了四氧化三錳顆粒在制備疫苗佐劑中的應用，所述佐劑為顆粒佐劑，所述顆粒佐劑為外部包裹有或沒有賦形劑的四氧化三錳顆粒，所述顆粒佐劑粒徑為5～3000nm。本發明所提供的四氧化三錳顆粒佐劑能夠有效結合單鏈核苷酸佐劑并能有效載帶免疫抗原，能夠在較少的抗原劑量和較低的注射使用量時，獲得更加優異的免疫治療效果；高效的激活免疫細胞，實現平衡的體液和細胞免疫。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術與疫苗技術領域，具體地，涉及四氧化三錳顆粒在制備疫苗佐劑中的應用。

背景技術

疫苗是指用各類病原微生物制作的用于預防接種的生物制品。自疫苗發展以來，已實現對天花等多種疾病的消除。多種類型的疫苗已被研發用于抗擊新冠病毒等傳染性疾病，如核酸疫苗、滅活病毒疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、亞單位疫苗等。其中，亞單位疫苗因其安全性好、使用廣泛、高度可定制，成為目前研究最多的疫苗。但亞單位疫苗的免疫原性較弱，因此需要佐劑輔助重復給藥。佐劑作為非特異性免疫增強劑，對疫苗接種后誘導有效的免疫應答，發揮重要的作用。

傳統的鋁佐劑可誘導有效的體液免疫反應，但難以誘導細胞免疫反應，越來越多的證據表明需要抗體和T細胞介導的免疫才能有效抵御新型冠狀病毒。然而，鋁佐劑僅能激活體液免疫，缺乏粘膜免疫能力。

錳是多種生理過程所需的營養無機微量元素，包括發育、繁殖、神經元功能等。近年來，錳作為免疫刺激劑的作用也逐漸被發現。錳佐劑可在無任何感染的情況下誘導Ⅰ型干擾素和細胞因子的產生；另外錳還可以激活cGAS-STING通路，誘導體液和細胞免疫反應。目前，已有關于將二價錳和四價錳應用于疫苗佐劑的報道。中國專利公開了一種二價錳在制備用于改善固有免疫或/或適應性免疫的藥物中的用途；以及一種用于免疫增強的、包含二價錳的錳組合物；以及一種二氧化錳納米佐劑及其制備方法、應用。但單純的二價錳佐劑或四價錳佐劑的免疫增強效果還有待提升。

CPG ODN(CpG oligonucleotide,CpG寡脫氧核苷酸)是人工合成的含有非甲基化的胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸(CpG)的寡脫氧核苷酸(ODN)，可模擬細菌DNA刺激多種哺乳動物包括人的免疫細胞。其通過內吞作用進入，被TLR9識別并結合，激活NF-κB通路，產生多種細胞因子，增強抗原的加工遞呈，誘導Th1免疫反應。中國專利公開了CpG增強的二價錳佐劑的免疫效果，該佐劑在應用于新冠亞單位疫苗時，所需Mn元素以及CpG的用量都較高(EmergMicrobes Infect 2021,10(1),1555-1573.)。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術的上述不足，提供四氧化三錳顆粒在制備疫苗佐劑中的應用，本發明所提供的四氧化三錳顆粒佐劑能夠有效結合單鏈核苷酸佐劑并能有效載帶免疫抗原，得到佐劑組合物疫苗(圖1)，能夠在較少的抗原載帶量和較低的注射使用量時，獲得更加優異的免疫治療效果；能夠有效將免疫抗原遞送至淋巴結組織，極高效的激活免疫細胞，實現平衡的體液和細胞免疫。相對于現有技術，本發明四氧化三錳顆粒佐劑在使用量為其五分之一，Mn元素以及CpG濃度為其四分之一時，即可獲得了高效的靶向遞送效果以及優異的免疫激活效果。

本發明的第一個目的是提供一種四氧化三錳顆粒在制備疫苗佐劑中的應用。

本發明的第二個目的是提供一種佐劑組合物。

本發明的第三個目的是提供一種疫苗佐劑。

本發明的第四個目的是提供一種疫苗。

本發明的第五個目的是提供一種疫苗的制備方法。

為了實現上述目的，本發明是通過以下方案予以實現的：

四氧化三錳顆粒在制備疫苗的佐劑中的應用，所述佐劑為顆粒佐劑，所述佐劑為顆粒佐劑，所述顆粒佐劑為外部包裹有或沒有賦形劑的四氧化三錳顆粒，所述顆粒佐劑粒徑為5～3000nm。