[發明專利]一種從麥考酚酸結晶母液中提純麥考酚酸的方法

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• 申請號: 202210016144.0
• 申請日: 2022-01-07
• 公開（公告）號: CN114763344A
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 劉治江;隋海龍;劉慶元;劉忠
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種從麥考酚酸結晶母液中提純麥考酚酸的方法，包括以下步驟：從麥考酚酸結晶母液中獲得固體，將固體加入到乙酸乙酯中，用酸調節pH，分離乙酸乙酯相，向乙酸乙酯相中加入活性炭脫色，過濾，濾液經控溫減壓濃縮至麥考酚酸的含量為71～91g/L后，控制濃縮速率為每小時濃縮出的溶劑體積占總溶液體積的5％～10％，繼續控溫減壓濃縮至麥考酚酸的含量為100～167g/L，降溫，過濾得麥考酚酸，所述麥考酚酸結晶母液為麥考酚酸的乙酸乙酯結晶溶液；依照本發明方法制備的麥考酚酸收率大于80％，純度高于99％，具有較好的工業應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種從麥考酚酸結晶母液中提純麥考酚酸的方法。

背景技術

麥考酚酸(Mycophenolic acid)又名霉酚酸、麥克酚酸，化學名稱為：E-4-甲基-6-(1,3-二氫-7-甲基-4-羥基-6-甲氧基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-己烯酸，分子式C₁₇H₂₀O₆，分子量320.34，CAS號24280-93-1。麥考酚酸經酯化反應后生成麥考酚酸酯，是一種新型免疫抑制劑，已被國內外廣泛應用于預防、治療移植器官急性排異反應。

目前國內外現有技術均是從發酵液中或者粗品中提純麥考酚酸，未見從麥考酚酸結晶母液中回收提純麥考酚酸方法的報道。一方面，現有乙酸乙酯等有機相結晶，其結晶母液中含有的麥考酚酸占結晶前總量的5％～15％。母液若不經過回收提純處理則會提高廢溶劑的處理難度，還可能會對環境造成污染。另一方面母液中雜質種類較多，包含有提取過程中較難去除的各類雜質。經液相檢測分析研究發現母液中麥考酚酸純度在80％～90％，其中相對保留時間為RRT0.19、RRT1.09、RRT1.35的雜質含量較高，RRT1.09的雜質較難去除。直接使用粗品提純工藝從母液中提純麥考酚酸，所得產品質量較差。

本工藝通過對麥考酚酸結晶母液中雜質的研究，研究了萃取工藝pH值、結晶工藝中濃縮質量體積比、降溫速度等參數對產品收率純度的影響。開發了以麥考酚酸結晶母液為原料，通過調堿、萃取脫色、結晶等步驟提純麥考酚酸的工藝。本工藝具有簡單易于工業化操作的特點。本工藝可以很好地從麥考酚酸結晶母液中提純麥考酚酸，提高麥考酚酸的收率，減少污染物排放。既保護了環境又具有良好的經濟效益。

發明內容

針對以上問題，本發明提供了一種從麥考酚酸結晶母液中提純麥考酚酸的方法。

一種從麥考酚酸結晶母液中提純麥考酚酸的方法，包括以下步驟：從麥考酚酸結晶母液中獲得固體，將固體加入到乙酸乙酯中，用酸調節pH，分離乙酸乙酯相，向乙酸乙酯相中加入活性炭脫色，過濾，濾液經控溫減壓濃縮至麥考酚酸的含量為71～91g/L后，控制濃縮速率為每小時濃縮出的溶劑體積占總溶液體積的5％～10％，繼續控溫減壓濃縮至麥考酚酸的含量為100～167g/L，降溫，過濾得麥考酚酸，所述麥考酚酸結晶母液為麥考酚酸的乙酸乙酯結晶溶液。

優選地，所述從麥考酚酸結晶母液中獲得固體包括以下步驟：向麥考酚酸結晶母液中加入濃氨水調節溶液pH值至8～10，過濾得到固體。

優選地，所述濃氨水為22％～25％的氨水溶液。

進一步優選地，所述加入濃氨水調節溶液pH值為8.6～9.5。

優選地，所述從麥考酚酸結晶母液中獲得固體包括以下步驟：將麥考酚酸結晶母液減壓蒸餾至干得固體，將固體加入乙酸乙酯中，加入濃氨水調節溶液pH值至8～10，過濾得到固體。

進一步優選地，所述加入濃氨水調節溶液pH值為8.6～9.5。

優選地，所述繼續控溫減壓濃縮至麥考酚酸的含量為143g/L。

優選地，所述控溫減壓濃縮的溫度為40～60℃，進一步優選的，所述控溫減壓濃縮的溫度為45～55℃。