[發(fā)明專利]一種嗎啡喃類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210006237.5
• 申請日: 2022-01-04
• 公開（公告）號: CN114409673B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發(fā)明（設計）人: 劉洪恩
• 申請（專利權）人: 廣東克冠達醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;A61K31/439;A61P43/00;A61P17/00;A61P9/00;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/12
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 段卉

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種嗎啡喃類化合物及其制備方法與應用。該嗎啡喃類化合物經過實驗證明，對纖維化細胞無明顯毒性，安全性高，并且可以通過抑制α?sma、collagen1、fibronectin的表達，達到顯著抑制細胞纖維化的作用，即使與陽性對照藥物相比，安全性與抗纖維化效果也更好，具有顯著的進步，非常適合于治療纖維化疾病的治療。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域。更具體地，涉及一種嗎啡喃類化合物及其制備方法與應用。

背景技術

纖維化(fibrosis)是指正常器官或組織因受到超出自身修復能力的損傷后，受損處轉化為由成纖維細胞與含有膠原蛋白、纖連蛋白的細胞外基質構成的纖維化組織的過程。一般情況下，在器官受到較輕微損傷時，組織中的成纖維細胞會參與修復過程，分泌細胞外基質并促進傷口收縮，受損部位很快會被再生的正常組織替代。但是，在器官或組織受到嚴重損傷之后，成纖維細胞會分泌過量的細胞外基質，加之機體自身的再生能力無法完全修復損傷，造成受損部位最終被纖維化組織替代、最終損害器官的形態(tài)與功能異常。據(jù)統(tǒng)計，在工業(yè)化國家中，45％的死亡者與纖維化造成的疾病有關。

截至2020年，尚無得到監(jiān)管機構批準的藥物可以避免或逆轉纖維化過程。為了攻克纖維化疾病治療的難題，本領域技術人員研發(fā)了對纖維化疾病有治療效果的藥物，如中國專利申請公開了一種防治腎間質纖維化的化合物，其具有式(II)結構，可以顯著抑制腎間質纖維化作用，降低α-SMA、collagen?I、collagenIV、fibronectin等纖維化相關蛋白的表達量，抑制調控腎間質纖維化的關鍵通路TGF-β1/Smad3。

目前也有上市藥物治療特發(fā)性肺纖維化，如尼達尼布具有部分抑制、減緩纖維化過程的效果。但是尼達尼布不止價格昂貴，還存在腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降、肝酶升高等副作用，并且主要針對特發(fā)性肺纖維化，對其他類型的纖維化作用不明顯。

因此，迫切需要提供多幾種治療纖維化疾病的藥物。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是克服現(xiàn)有缺少治療纖維化藥物的缺陷和不足，提供一種對纖維化具有顯著抑制作用的嗎啡喃類化合物。

本發(fā)明的目的是提供所述嗎啡喃類化合物的制備方法。

本發(fā)明另一目的是提供嗎啡喃類化合物的應用。

本發(fā)明另一目的是提供一種防治纖維化的藥物。

本發(fā)明上述目的通過以下技術方案實現(xiàn)：

一種嗎啡喃類化合物，具有式(I)結構：

其中，R為C_1～6烷基或鹵素。

優(yōu)選地，所述R為C_1～3烷基或鹵素。

更優(yōu)選地，所述R為甲基或F。具有以下結構：

進一步地，所述嗎啡喃類化合物還包括式(I)化合物藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物。

更進一步地，所述式(I)化合物藥學上可接受的鹽為式(I)化合物與酸反應得到的產物，所述酸為鹽酸、磷酸、琥珀酸或馬來酸。

另外的，本發(fā)明還提供了所述嗎啡喃類化合物的制備方法，合成路線如下：

具體包括以下步驟：

S1、將二甲硫醚與式(III)化合物加入有機溶劑中，室溫反應完全，過濾收集沉淀物，加入堿性試劑和有機溶劑，室溫反應完全，后處理，得式(IV)化合物；