[發明專利]一種輪環藤寧的制備方法

在審

• 申請號: 202210005281.4
• 申請日: 2022-01-05
• 公開（公告）號: CN114436984A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 陸茜;匡逸;張唐志
• 申請（專利權）人: 上海凌凱醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明提供了一種輪環藤寧的制備方法，屬于有機合成領域。本發明提供了一種輪環藤寧的制備方法，包括如下反應步驟：將1,4,7,10?四氮雜環十二烷衍生物與羰基還原劑接觸，得到輪環藤寧，其中，1,4,7,10?四氮雜環十二烷衍生物為1,4,7,10?四氮雜環十二烷的環上至少一個碳原子被氧代的化合物，羰基還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。通過上述技術方案，本發明提供了一種不涉及閉環反應的全新的，且具有高收率的輪環藤寧合成路徑。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種輪環藤寧的制備方法。

背景技術

輪環藤寧(1,4,7,10-四氮雜環十二烷)是非常重要的合成診斷試劑和治療藥物的中間體。該化合物具有廣泛的用途，如：用于清除人體內的結石、抑制心肌缺血性再灌注引起的損失。此外，在制造核磁共振成像、X射線CT、超聲成像等醫學影像技術的造影劑以及惡性腫瘤的放射性治療藥物方面，輪環藤寧及其衍生物均顯示出了極其重要的應用價值。輪環藤寧作為合成金屬離子的大環螯合劑的前體，能與多種金屬離子形成穩定的絡合物，特別是與經典的順磁性金屬離子釓離子形成的絡合物是一種低毒性的安全藥物，在醫學診斷領域中得到了廣泛的應用。

現有技術中報道了多種合成輪環藤寧的方法，如，Richman和Atkins報道了一種二磺酰胺鈉鹽和二醇磺酸酯在極性質子溶劑中的環合反應得到輪環藤寧；Weisman和Reed報道了先用三乙烯四胺為起始原料制得三環雙脒，再使用氫化二異丁基鋁還原從而得到輪環藤寧；以及實驗室中較為常用的一種方法：以三乙烯四胺為起始原料，分別與乙二醛、1,2-二溴乙烷反應，最后用水合肼還原，最終得到輪環藤寧。

然而上述反應中，無一例外均涉及關環反應，而這些關環反應的原料大多包含二胺、二羧酸等極易自身縮合或分子間縮合的化合物，這導致了反應底物會發生各種分子間或分子內的縮合反應，從而降低反應收率。

此外，上述的Weisman法和乙二醛法在合成的過程中會在四個氮原子之間形成一個碳骨架，最后再在還原脫除該碳骨架，這會導致原子利用率低，后處理復雜，不夠環保等一系列問題，在工業上生產應用成本過高。

發明內容

本發明是為了解決上述問題而進行的，目的在于提供一種高效、綠色、環保的輪環藤寧的制備方法。

本發明提供了一種輪環藤寧的制備方法，具有這樣的特征，包括如下反應步驟：將1,4,7,10-四氮雜環十二烷衍生物與羰基還原劑接觸，得到輪環藤寧，其中，1,4,7,10-四氮雜環十二烷衍生物為1,4,7,10-四氮雜環十二烷的環上至少一個碳原子被氧代的化合物，羰基還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。

優選地，本發明提供的輪環藤寧的制備方法中，主要包括如下兩個技術方案。

方案A：

在方案A中，羰基還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，制備方法包括如下步驟：使1,4,7,10-四氮雜環十二烷衍生物與硼氫化鈉或硼氫化鉀以及羧酸接觸，后處理，即得輪環藤寧。

在上述的方案A中，羧酸可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一種或多種。

在上述的方案A中，更具體的反應步驟為：將羧酸或溶有羧酸的溶液滴加到溶有1,4,7,10-四氮雜環十二烷衍生物以及硼氫化鈉或硼氫化鉀的溶液中進行反應，反應結束后進行后處理，即得。優選地，在本技術方案中，溶有羧酸的溶液中使用的溶劑與溶有1,4,7,10-四氮雜環十二烷衍生物以及硼氫化鈉或硼氫化鉀的溶液的溶劑相同，可以是四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、二甲苯、乙醚中的任意一種或多種。優選地，在本技術方案中，反應溫度優選為所使用溶劑的回流溫度，即該反應優選在回流條件下進行。

方案B：

在方案B中，羰基還原劑為氫化鋁鋰，制備方法包括如下步驟：使1,4,7,10-四氮雜環十二烷衍生物與氫化鋁鋰接觸，后處理，即得輪環藤寧。