[發(fā)明專利]8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210001599.5
• 申請(qǐng)日: 2022-01-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114133396B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘振濤;林義;顏劍波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/06
• 分類號(hào): C07D487/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

本發(fā)明公開(kāi)了一種8?氟?1,3,4,5?四氫?氮雜卓并[5,4,3?cd]吲哚?6?酮的合成方法，包括下述步驟：式II化合物與甲醛化試劑在催化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，得到化合物III；式III化合物與還原劑發(fā)生反應(yīng)，所得的式IV中間體化合物，不經(jīng)分離提純，繼續(xù)往反應(yīng)體系中加入堿和氰源，得到式V化合物；式V化合物在金屬催化劑和無(wú)機(jī)酸的作用下，催化加氫得到式I化合物，即所述8?氟?1,3,4,5?四氫?氮雜卓并[5,4,3?cd]吲哚?6?酮。本發(fā)明的合成方法，路線設(shè)計(jì)合理，避免了硝化反應(yīng)，整條工藝反應(yīng)條件溫和易控，保證了安全生產(chǎn)，有利于環(huán)保；采用的原料易得，成本低，路線總收率高，產(chǎn)物純度好；工藝路線精簡(jiǎn)，縮短了產(chǎn)品的合成周期，降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法。

技術(shù)背景

Rucaparib(瑞卡帕布)是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，由克洛維斯腫瘤公司研發(fā)，于2015年在美國(guó)獲得“突破性治療”資格，作為單藥治療BRCA(breastcancer?susceptibility?gene乳腺癌易感基因突變)的晚期卵巢癌，是首個(gè)用于人類癌癥療法的PARP抑制劑，而多項(xiàng)研究表明，PARP是治療腫瘤的良好靶點(diǎn)。

Rucaparib化學(xué)名：8-氟-2-{(4-[(甲氨基)甲基]基}1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸鹽，分子式為C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS：459868-92-9，其結(jié)構(gòu)式如下：

Rucaparib可由其關(guān)鍵中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(式I化合物)經(jīng)溴代、Suzuki偶聯(lián)、還原胺化，最后再與磷酸成鹽合成得到(Org.ProcessRes.Dev.,2012,16,1897-1904)：

目前文獻(xiàn)中關(guān)于Rucaparib關(guān)鍵中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(式I化合物)的合成方法，主要有：

1.文獻(xiàn)(Org.Process?Res.Dev.,2012,16,1897-1904)，合成路線如下所示：

該合成方法存在著一些不足：1)需要經(jīng)過(guò)易爆危險(xiǎn)的硝化反應(yīng)，產(chǎn)生較多的廢酸，不利于安全環(huán)保；2)DMFDMA的反應(yīng)溫度高，反應(yīng)放熱現(xiàn)象明顯；3)NaBH₄還原反應(yīng)的收率低且需要柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2.文獻(xiàn)(Org.Process?Res.Dev.,2012,16,1897-1904)，合成路線如下所示：

該合成方法原子經(jīng)濟(jì)性低，且收率也較低。

3.文獻(xiàn)(精細(xì)化工中間體,2012,42(5),48-52)，合成路線如下所示：

該合成方法反應(yīng)步驟較多，且需經(jīng)硝化反應(yīng)，廢酸產(chǎn)生較多，不利于安全環(huán)保。

盡管這些方法能夠順利地合成8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，但均存在這較大的改進(jìn)空間，因此，開(kāi)發(fā)工藝條件溫和且較為安全環(huán)保的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的新合成工藝路線，對(duì)Rucaparib的合成具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容